DNA甲基化和先天性肾脏与尿道发育异常研究进展2024（全文）.pdf

DNA甲基化和先天性肾脏与尿道发育异常研究进展2024（全文）

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先天性肾脏与尿道发育异常(c

urinarytract,CAKUT)包括由肾脏或泌尿道发育缺陷引起的各种畸形，

约占所有先天性结构畸形的20%~30%[1]。基因突变的CAKUT

动物模型和基因测序提示CAKUT极有可能是单基因遗传疾病抑或多基因

效应引发的疾病，但这无法解释同卵双胎的泌尿系统表型差异，提示表观

遗传、环境因素可能也参与了CAKUT发生[2]。而随着表观遗

学的研究逐渐深入，人们对DNA甲基化在肾脏发育过程中的关键基因调

控作用有了更多认识，并深入探索DNA甲基化状态异常在环境因素与

CAKUT结局中的作用。现对DNA甲基化在泌尿系统发育及CAKUT发

生中的作用进行阐述。

1DNA甲基化概述

DNA甲基化是表观遗传学的重要方式，可以引起DNA构象、染色体结构

的改变而不改变其原有序列，实现对基因表达的调控，在个体发育、疾病

发生等方面发挥重要作用。DNA甲基化的化学修饰过程是指在DNA甲基

(methyltansferases,MT)的催化作用下，将S－腺昔

转移酶DNArDN

一

甲硫氨酸上的个甲基基团转移到胞瞪唗的第5位碳原子上并以共价键结

合，生成5－甲基胞瞪唗。胞瞪唗鸟噤呤二核昔酸位点是哺乳动物发生DNA

甲基化的主要位点。按照甲基化程度，DNA甲基化可分为未甲基化、半

甲基化和全甲基化三种状态[3]。

在哺乳动物体内具有甲基转移酶活性的是DNMTl

、DNMT3A和

DNMT3B其中DNMTl负责维持甲基化，主要在DNA复制中使DNA

从半甲基化变为全甲基化，在增殖细胞中广泛存在；DNMT3A和

DNMT3B负责从头甲基化，使未甲基化的DNA变为全甲基化状态，这一

过程主要发生在胚胎发育的早期，用千甲基化重建[3,4]

特定胞瞪唗鸟膘呤二核昔酸的DNA甲基化状态在胚胎发育的不同阶段发

挥着重要作用。在胚胎发育早期，卵母细胞和梢子细胞形成合子再到形成

内细胞团，会经历DNA甲基化的去除，直到胚胎植入后又在DNMT3A

和DNMT3B的催化作用下完成重塑[5,6J。该时期的DNA甲基化

水平发生的剧烈变化提示该进程的DNA甲基化正常状态如果受扰，可能

会引发后续的组织分化、器官发育、胎儿生长的不良结局。

2肾脏胚胎发育与CAKUT

发生

.1

2肾脏胚胎发育正常进程

人类肾脏起源千中胚层，在胚胎发育中按时间及头尾顺序划分为三个阶段：

前肾、中肾和后肾。前肾与中肾是暂时性器官，后肾最终发育成永久的泌

尿器官。前肾发生千生肾索头端两侧的生肾节内，在人胚第四周时消失；

胚胎发育第4~8周，中肾在尾侧发生并连接千前肾管上，形成中肾管，开

口于泄殖腔，成为该时期胚胎的主要排泄器官；胚胎发育5周时，输尿管

芽(uretericbud,UB)在后肾间充质(metanephricmesenchyme,

MM)诱导下发生千中肾管尾端，生长并重复分支，形成完整的泌尿集合

系统（集合管、肾盏、肾盂和输尿管）。UB伸入间充质与MM相互诱导

并最终发育为高等脊椎动物的永久功能性肾脏