2023结直肠癌腹膜转移免疫治疗的研究现状与进展 .pdfVIP

2023结直肠癌腹膜转移免疫治疗的研究现状与进展

摘要

我国结直肠癌（CRC）发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位，手术

及放化疗能明显改善肠癌患者的预后，但发生腹膜转移往往提示预后不良。

近年来，随着基础医学的突破以及临床药物转化的加速，免疫治疗应用于

腹膜转移癌也取得重大突破，成为一种重要的治疗方式。本文总结了近年

来国内外腹膜转移癌免疫治疗的研究进展，并进行综述。

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一，

严重危害着人类的健康，据统计，全球每年约有188万新发CRC病例，

同时约有91万患者死于该疾病［1］。20%的CRC患者在初次诊断时，就

出现了远处脏器转移。其中，腹膜转移（peritonealmetastasis，PM）

是仅次于肝、肺的第三常见的转移部位［2］。发生结直肠癌腹膜转移

（pmCRC）患者往往预后较差，如无积极治疗，中位总生存时间仅为6~9

个月［3］。近年来，腹膜肿瘤细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）

和腹腔热灌注化疗（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，

HIPEC）等治疗手段显著提高了pmCRC患者的生存时间［4,5］。随着

CRC综合治疗手段的不断进步，免疫治疗等药物治疗也逐渐应用于

pmCRC患者。本文主要围绕pmCRC的免疫治疗领域进行综述，为后续

临床实践和研究提供参考。

一、pmCRC的免疫学分子机制

pmCRC的产生涉及到一系列免疫微环境的改变、原癌基因的激活与抑癌

基因的失活等。正常状态下，腹膜的微环境由多种成分构成，其中包括细

胞外基质、成纤维细胞和大量免疫活性细胞等［6］。在结直肠原位癌发生

腹膜转移时，游离于腹膜腔的肿瘤细胞会通过多种途径粘附于腹膜间皮细

胞上，侵袭间皮下腹膜组织［7］。肿瘤细胞在腹膜种植后，多种腹膜来源

的细胞会发挥促肿瘤的作用，例如，在TGF-β等细胞因子的作用下，腹膜

下成纤维细胞会转变为肿瘤相关成纤维细胞（cancerassociated

fibroblasts，CAFs），CAFs会分泌血管内皮生长因子（vascular

endothelialgrowthfactor，VEGF）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）

等，促进肿瘤微血管的生成，从而为肠癌的腹膜转移提供了适宜的条件［8］。

此外，腹膜相关巨噬细胞也可能会被诱导为M2表型巨噬细胞［9］。这类

巨噬细胞具有促进转移灶定植、抑制细胞毒性CD8+T细胞的功能。研究

发现，相较于肠癌原发灶，腹膜转移病灶中NK细胞、调节性T细胞

（regulatoryTcells，Tregs）成分较多，这些在腹膜转移灶中浸润的免

疫细胞具有促进新血管生成的作用［7］。

二、pmCRC的免疫治疗

根据肿瘤的免疫突变状态，通常可以将CRC分为两大类：具有DNA错配

修复缺失及微卫星不稳定性特征（dMMR/MSI-H）以及DNA错配修复

正常及微卫星稳定特征（pMMR/MSS）［10］。dMMR/MSI-H肠癌患者

中，肿瘤中免疫细胞高度浸润，主要包括CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞

（tumorinfiltratinglymphocytes，TIL）、CD4+肿瘤浸润性淋巴细胞、

巨噬细胞、辅助性T细胞等，其肿瘤突变负荷较高，此类型患者约占全部

CRC患者的15%；而pMMR/MSS肠癌肿瘤免疫微环境主要以免疫豁免

型以及免疫荒漠型为主，免疫细胞浸润较少，肿瘤突变负荷较低，此类型

患者约占全部CRC患者的85%。

因dMMR/MSI-H肠癌免疫高度激活，对免疫治疗的反应较好，因此也被

称为“热肿瘤”。相反，因为pMMR/MSS