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单克隆抗体药物治疗肿瘤的研究现状与展望

近几年单抗药物已广泛应用于临床肿瘤治疗，源于其对肿瘤相关靶点显示

特异性结合，对肿瘤细胞的选择性杀伤作用。抗肿瘤单抗药物研究的发展趋势

是继续寻求新的分子靶点、抗体人源化及偶联物分子的小型化。

单抗药物能用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管以及其它病患，尤其在治

疗肿瘤方面，已显示出良好的效果。抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿

瘤单抗；二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物。免疫偶联物分子由单抗与

“弹头”药物两部分组成。单抗所针对的靶标通常为肿瘤细胞表面的肿瘤相关

抗原或特定的受体。

用作“弹头”的物质主要有三类，及放射性核素、药物和毒素；其与单抗

连接分别构成放射性免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。

单抗药物的研究进展

单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用：单抗与药物偶联物或与毒素偶联物

对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原

性无关细胞的作用弱或无作用。单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗

体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤细胞的活性比游离药物强。

单抗药物具有更高的疗效：偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的

疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有

阿霉素、柔红霉素、平阳霉素等长春碱类衍生物。

单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用：特定受体或特定的基因表达蛋白可

能作为单抗药物的靶点。

单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用：单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍

显示较强的杀伤活性。例如长期服用氨甲喋呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单

抗氨甲喋呤偶联物仍显示较强的杀伤作用。

存在的问题与解决途径

单抗药物的临床研究结果已为其应用于治疗肿瘤展现出良好的前景，但仍存

在涉及免疫学和药理学两方面的问题。免疫学方面的问题主要是人抗鼠抗体

（HAMA）反应。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足，由于单抗药物是

异体蛋白，会被网状内皮系统摄取，有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。单抗药

物是大分子物质，通过毛细血管内皮层以及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制，解

决途径主要包括：

降低单抗药物的免疫原性：使用人源化单抗仍不能解决“弹头”（毒素）的

免疫原性问题，使用化疗药物为“弹头”则可避免此部分的抗体反应。

提高单抗药物在肿瘤组织的浓度：单抗药物在体内的运送过程与肿瘤局部的

供血状况有关，动物实验表明，血管丰富、血流量较大的肿瘤，用单抗药物治疗

的效果也比较好。

加强单抗药物对肿瘤细胞的杀伤作用：单抗能特异性结合到相关的肿瘤靶细

胞，但通常难以杀伤靶细胞。单抗治疗剂一般须调动体内的免疫系统，包括细胞

免疫和体液免疫效以达到治疗肿瘤的效果。如上所述，单抗药物实际到达肿瘤细

胞的数量有限，为取得良好的结果，单抗药物需要高效化，仅有微量的偶联物到

达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。

进一步提高药物作用的选择性：将单抗偶联的活化酶与前体药物联合使用，

在靶肿瘤进行酶性活化。前体药物是指该药无治疗活性或仅有较低活性，需在体

内经过代谢转化为活性型才显示药物活性。其优越性是可能降低毒性和延长药物

体内作用的时间。