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肺癌Adp53基因治疗临床研究进展

赵京;余清

【期刊名称】《武警医学》

【年(卷),期】2017(028)003

【总页数】6页(P217-222)

【关键词】基因疗法;重组p53基因腺病毒;肿瘤;抗肿瘤药

【作者】赵京;余清

【作者单位】100700北京,陆军总医院胸外科;518000,深圳百诺国际整合医疗研

究院

【正文语种】中文

【中图分类】R734.2

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率增长最快，已成为恶性肿瘤死亡

的首要原因。采用现有的手术、化疗和放疗等传统治疗方法，其总生存率不到

15%[1]，随着分子技术研究的不断深入，基因治疗不断展示出可喜的应用前景。

基因治疗是从疾病发生的根本原因——基因入手治疗疾病，是近20年来在肿瘤等

严重危害人类健康的疾病治疗领域迅速崛起和发展的高新技术。其中，重组人

p53腺病毒制品(Adp53)治疗肿瘤的研究最为深入，进展也最快[2]。美国FDA于

1995年首次批准了Adp53制品用于治疗恶性肿瘤的临床试验，截至2016年8

月，世界范围内已开展基因治疗临床试验2356项，采用Adp53制品治疗肿瘤的

临床试验占103项，其中16项用于治疗肺癌。我国自主研发的重组人p53腺病

毒注射液(Gendicine，Adp53)，已率先于2004年3月获准上市，用于恶性肿瘤

的治疗，成为全球首个上市的基因治疗药物。在肿瘤治疗临床研究中，Adp53已

显示出良好的安全性和明确的疗效，为恶性肿瘤的治疗开辟了新途径。

p53基因研究已历经37年，是公认的“基因组保护神”[3]，人类60%以上肿瘤

的发生与其变异有关[4]。Adp53基因通常是由改构的5型或2型腺病毒基因与野

生型人p53基因重组而成。Adp53转染人肿瘤细胞，使外源性野生型p53基因

在人肿瘤细胞内表达，治疗基因p53和腺病毒载体两方面的因素参与了Adp53对

肿瘤的治疗作用。

p53基因主要通过以下机制杀灭肿瘤细胞：(1)在细胞核内以转录依赖方式[5，6]，

以及在线粒体[7，8]、高尔基体[9]内以非转录依赖方式同时启动肿瘤细胞凋亡通

路；(2)激活NK细胞等[10，11]机体免疫应答因子，发挥“旁杀伤效应”；(3)抑

制肿瘤细胞的DNA修复功能及抗凋亡功能[12]、下调多药耐药基因的表达[13]，

从而逆转肿瘤细胞对放/化疗的抗性；(4)阻截肿瘤细胞生存信号的传递[14]，使其

“休眠”在细胞周期的任何阶段；(5)抑制肿瘤细胞葡萄糖摄取[15]及ATP产生

[16]、下调血管生成因子的表达[17]，切断肿瘤组织血供；(6)下调基质金属蛋白酶

MMP的表达[18]，抑制肿瘤细胞黏附及其浸润转移。

腺病毒载体可激发机体的免疫系统，可能通过对神经-内分泌-免疫系统的整体调节，

产生多种神经因子、激素和细胞因子，有效提高抗肿瘤体液免疫和细胞免疫能力，

增强NK细胞和细胞毒T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。其表现主要为患者出

现Ⅰ/Ⅱ度自限性发热。此外，患者用药后普遍表现出食欲增强、化疗和放疗毒副

反应减轻，这对于提高患者的生活质量和抗病能力均有十分重要的临床意义，其作

用机制有待进一步探讨。

Adp53是一种有活性的基因工程重组腺病毒颗粒，其结构由治疗基因p53和腺病

毒载体两部分构成。p53基因普遍存在于人体细胞中，是细胞“基因组保护神”，

是人体内功能最强大的肿瘤抑制基因；载体腺病毒为缺失了E1区基因的复制缺陷

性5型或2型腺病毒，只对细胞一次性感染，进入细胞后不会复制，也不会整合

入宿主细胞基因组DNA[19]，应用一些有损DNA的肿瘤治疗方法，如放疗和化

疗等，并不增加重组腺病毒的整合频率[20]，5型和2型腺病毒是腺病毒家族中致

病力最弱的病毒株，野生型该病毒株通常也不致病。因此，理论上讲，Adp53是

一种安全的基因治疗产品。

国内外临床研究结果也表明，Adp53临床应用安全：采用了瘤内注射、腔室灌注

(腹腔、胸腔、膀胱等)、动脉介入等局部给药方式和静脉点滴给药途径；使用了单

药治疗、与手术、化疗、放疗等传统手段联合的不同治疗方案；治疗了23种不同

类型的肿瘤；涉及不同给药剂