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羟乙基淀粉130/0.4对急性肺损伤的影响及其机制

上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科200001黄贞玲王珊娟杭燕南

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是心源性以外各种肺内、外致病因素导致的

严重急性进行性缺氧性呼吸衰竭，临床病死率高达30%~40%。急性肺损伤（ALI）

是ARDS早期表现。ALI的临床表现主要为严重的低氧血症，病理学改变主要为

非微血管内皮细胞损伤引起血管通透性增高和肺水肿。ALI时中性粒细胞在肺内

大量积聚是肺微血管膜通透性增加的关键因素。

天然免疫是机体抵御病原微生物感染的第一道防线，Toll样受体（TLR）家

族成员在识别病原体并介导天然免疫反应中具有重要作用，其信号转导通路主要

包括NF-B、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和应激活化蛋白激酶信号

转导通路。p38MAPK活化和TLR4参与ALI的发生。NF-B是广泛存在于多种

细胞内的一种重要的转录因子，在血清肿瘤坏死因子-（TNF-）和内毒素（LPS）

等刺激因子刺激下，NF-B活化，NF-B可能是涉及调节细胞因子、粘附分子

及其它炎性介质转录、表达最重要的信号传导通路。NF-B在多种肺部炎性损伤

中存在着活化现象，抑制NF-B的活化可使严重创伤大鼠肺巨噬细胞和血清

TNF-水平降低，减轻炎性损伤。Alexander认为MAPKs作为信号分子，可通过

调节巨噬细胞功能影响炎性反应，由TLR2、TLR4和TLR9激活p38MAPK和

JNKMAPK信号转导通路，参与急性肺损伤的发生。Jiang发现在感染性肺损伤

中，TLR4与配体LPS结合后，作用于巨噬细胞和内皮细胞产生信号转导的级联

反应，引起转录因子NF-B、p38MAPK和c-Jun氨基末端激酶转录，诱发促炎

细胞因子的释放。

TLR4是LPS信号转导的门户蛋白，主要介导LPS信号从细胞外至细胞内的跨膜

-

转导，识别侵入人体内的G细菌并启动炎症反应。其表达量的多少与促炎症介质

的释放量直接相关，TLR4激活将引起一系列下游分子的活化，活化转录因子

NF-kB、AP-1等，最终引起TNF-α、IL-1等为中心的促炎因子的激活，放大炎症

反应，导致多种炎症因子的瀑布式释放。最终导致过度炎症反应，造成机体的损

伤。

作为容量治疗的一线药物，6%HES130/0.4广泛用于术中补液和急救复苏。

HES130/0.4(万汶)是临床容量治疗中最重要的胶体溶液之一。研究显示，羟乙基

淀粉可改善毛细血管渗漏综合征。其防堵毛细血管渗漏的机制有：生物物理作用

—羟乙基淀粉具有合适大小及形状的分子塞堵漏；生物化学作用—抑制炎症介质

的表达及防止中性粒细胞黏附。多项研究均表明，用羟乙基淀粉进行容量替代治

疗，能够显著改善感染时最常受累的器官—肺组织的损伤，显示出明显的保护作

用。这一作用与它抑制组织中促炎因子TNF-α，粘附分子CD11b和趋化因子

CINC表达，减轻肺组织中PMN浸润有关。进一步的研究发现这种改善作用在

于羟乙基淀粉对炎性介质的影响，如抑制血浆白细胞介素6（IL-6），细胞间粘附

分子（ICAM-1），血管细胞间粘附分子（VCAM-1）的表达；降低促炎因子TNF-

α、IL-1β、趋化因子IL-8水平，提高抗炎因子IL-10的水平，抑制NF-kB、

AP-1的活性和髓过氧化物酶（MPO）的活性；降低巨噬细胞炎性蛋白2（MIP-2）

的表达。

TLR4在正常表达时起保护作用，但表达上调以及其后的炎症因子过表达又

恰恰是肺水肿，缺血，坏死的重要载体。因此，应维持TLR4于恰当的表达水平。

目前发现在LPS诱导的急性肺损伤中，TLR4的表达明显增高。我们的研究发

现急性肺损伤大鼠输注6%HES130/0.415ml/kg和30ml/kg，通过real-timePCR

以及western-blotting检测发现由LPS刺激引起的TLR4mRNA和