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纳米药物载体在肿瘤免疫治疗中的应用

1基于免疫调节因子的免疫治疗

细胞因子疗法所需的细胞因子，其他疗法中用到抗体都属于免疫调节因子，这些因子有

些本来就在机体表达，有些是体内已表达的因子的竞争物或刺激剂。将在这些免疫调节因子

注入体内在加强免疫反应的同时不可避免的产生副作用。

细胞因子既可以直接诱导肿瘤细胞凋亡来介导抗肿瘤作用，又可以通过调节免疫反应，

提高免疫细胞活力，参与免疫细胞生长和分化来提高抗肿瘤能力。但是上述作用相关的细胞

因子半衰期短，没有靶向性，容易引起全身的毒副作用，致使细胞因子与化疗相结合进行的

免疫治疗效果并不好，所以研究者应用天然或者合成的纳米药物载体进行细胞因子的递送，

在利用细胞因子治疗肿瘤中取得了很理想的效果。常用的纳米载体如脂质体、壳聚糖、病毒

样粒子、水凝胶等均可以获得这种效果，但是由于细胞因子特异性的缺乏，且无法直接刺激

特异性T细胞，因此细胞因子治疗目前并不作为免疫治疗的常用手段，常作为辅助疗法，而

应用效果更广泛的是特异性更强，治疗效果更好的抗体介导的免疫治疗。

1.1细胞因子疗法：IL-2

系统性运用高剂量的IL-2是第一个被批准的肿瘤免疫治疗方法，1992年美国FDA批准

其用于黑色素瘤和肾细胞癌。IL-2是一种能够促进活化的T细胞和自然杀伤细胞（NK）生

长的细胞因子。然而IL-2也能促进活化的T细胞凋亡。由于IL-2半衰期极短（大约12分）

这导致必须使用高剂量以达到充足的药物作用时间。高剂量的应用导致剂量相关的毒副作用

包括血管渗漏综合征（vascularleaksyndrome,VLS）和细胞因子释放综合征，大量的组

织细胞因子释放以及IL-2免疫刺激引起的炎性反应严重时甚至能够致命。

基于以上原因D.H.Charych等发明了一种包含IL-2的免疫治疗药物前体，NKTR-214，

他们利用可解离的PEG连接IL-2。在注射早期阻止IL-2分子同高亲和力的IL-2Rα相结合。

当NKTR-214聚集到肿瘤部位时，肿瘤局部的酸性环境使PEG解离，这时IL-2释放出来作用

于肿瘤微环境中的免疫细胞。在小鼠B16-F10模型中，NKTR-214同可溶性IL-2相比使肿瘤

局部浸润IL-2的浓度提高了500倍。这种细胞因子药物前体同可溶性IL-2相比，在小鼠和

非人灵长类动物中的耐受性都很好，在最大耐受剂量没有发现血管泄露综合症。

1.2免疫检测点阻断剂

在所有的肿瘤研究中，真正为肿瘤免疫治疗带来突破的是近期叫做免疫检查点阻断的临

床研究，即用抗体阻断宿主T细胞对肿瘤反应的阴性调节信号（常用的免疫检查点阻断剂及

其原理如图2）。两个研究较好的检查点，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性死

亡受体1（PD-1），均表达于T细胞，分别在T细胞早期活化和外周弥散T活化时减弱免疫

反应。当T细胞受体（TCR）同APC细胞的抗原肽-MHC分子结合并且T细胞表面的共受体同

APC表面共配体结合（例如T细胞表面的CD28同APC表面的CD80、86结合）时T细胞活化。

在T细胞活化早期CTLA-4表达上调，因为是CD28的高度亲和类似物，CTLA-4同CD28的配

体竞争性结合CD28从而阻断新活化的T细胞的共刺激信号，减弱免疫反应。用抗CTLA-4

的单克隆抗体可以解除CTLA-4的抑制作用，但仅限于活化的T细胞。CTLA-4也高表达于调

节性T细胞（Tregs）；因此在小鼠中应用抗CTLA-4抗体显示在肿瘤微环境中Tregs显著减

少。

图2常用的免疫检查点阻断剂及其原理

同CTLA-4相比，PD-1主要表达于外周和肿瘤微环境中的T细胞。同其两个配体（PD-L1

和PD-L2）中的一个相互作用减弱成熟T细胞的抗原受体信号通路并且降低促炎细胞因子的

表达。PD-1表达于T细胞活化阶段及被抗原再次刺激时。阻断PD-1同其配体的相互作用可

以在外周短暂的逆转耗竭的T细胞。

这些不同的机制已使我们运用抗CTLA-4、PD-1或其配体PD-L1抗体进行免疫治疗。然

而，系统使用这些免疫阻断剂启动免疫系统刹车的同时也导致毒副作用，当联合作用时这些

毒副作用被放大。

使用CTLA-4的单克隆抗体Ipilimu