线粒体自噬影响卵巢储备功能减退女性卵母细胞发育的研究进展.pdfVIP

线粒体自噬影响卵巢储备功能减退女性卵母细胞发

育的研究进展

【摘要】卵巢储备功能减退（diminishedovarianreserve，DOR）是女性常

见的生殖内分泌疾病，是导致女性生育力下降的重要影响因素。DOR女性卵母细

胞的数量和质量随年龄增长逐渐下降，从而导致女性出现生育力的减退，其中线

粒体功能障碍是造成卵母细胞质量下降的重要诱因。近年来，研究表明线粒体自

噬作为细胞内重要的自我修复和代谢平衡机制，与卵母细胞发育密切相关。本文

围绕线粒体DNA拷贝数及突变、ATP含量、线粒体活性氧含量、线粒体膜电位变

化对线粒体自噬的调控，进而对卵母细胞发育产生的影响及药物对卵母细胞线粒

体自噬产生的调节作用展开综述。

【关键词】线粒体自噬；卵巢储备功能减退；卵母细胞

卵巢储备功能减退（diminishedovarianreserve，DOR）指卵巢发生卵母

细胞数量减少和质量降低［1］，并伴有性激素缺乏，主要表现为女性潜在生育

力下降、月经紊乱、闭经等，是女性中常见的内分泌疾病。近年来，随着社会经

济的快速发展，人们的生活方式与生活环境都有很大改变，DOR的患病率逐年上

升，为10%~35%［2］，占不孕人群的10%左右［3］，且呈年轻化趋势。由于DO

R症状的隐匿性及其诊断尚不精确，因此其实际患病率可能更高。若DOR未得到

及时干预，可能进一步发展为卵巢功能不全甚至衰竭，导致女性绝经期提前，对

生殖健康及生活质量产生严重影响［4］。目前DOR的发病机制尚不明确，主要

与遗传、免疫、环境等多种因素有关［5］。

卵母细胞质量是决定女性生育力的关键因素［6］，而线粒体功能障碍是造

成卵母细胞质量下降的重要原因之一。线粒体具有高度动态的双膜结构，被誉为

细胞的“动力源泉”，可通过线粒体自噬应对机体生理病理变化，降解受损的线

粒体，以保持健康且功能正常的线粒体网络［7-8］。研究显示，DOR患者卵母

细胞中线粒体自噬水平存在异常，线粒体自噬无法有效激活，导致卵母细胞及卵

巢颗粒细胞受损，进而影响卵母细胞发育和颗粒细胞活力，从而降低卵巢储备功

能［5］。此外，高龄女性卵母细胞中线粒体自噬通路异常，导致线粒体自噬水

平下降，引发受损及低效的线粒体积累，进而降低卵母细胞发育潜力［9］。因

此，卵母细胞线粒体在年龄相关性不孕症中起着关键作用。线粒体自噬受线粒体

DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）拷贝数、ATP含量、线粒体活性氧（reacti

veoxygenspecies，ROS）含量、线粒体膜电位（mitochondrialmembranep

otential，ΔΨm）变化等因素调控，并影响卵母细胞发育。此外，药物对卵母

细胞线粒体自噬也有一定调节作用。本文将对以上几方面进行综述。

一、线粒体自噬概述

1.线粒体自噬机制：线粒体自噬是线粒体通过选择性自噬降解消除多余或受

损线粒体的过程，是一种调控线粒体质量和数量的重要机制［10］。线粒体自噬

的调控机制十分复杂，涉及多个信号通路和蛋白质参与。目前发现的线粒体自噬

机制可分为两类：泛素依赖性途径和非泛素依赖性途径。其中，泛素依赖性途径

中的PTEN诱导假定激酶1（PTEN-inducedputativekinase1，PINK1）/Park

in通路是当前研究最广泛的线粒体自噬调控通路。当线粒体受损时，PINK1磷酸

化，聚集在线粒体外膜（mitochondrialoutermembrane，MOM），进而招募P

arkin，促进线粒体膜上蛋白质泛素化。随后，自噬受体蛋白P62被募集，自噬

标志物LC3与P62结合后定位于受损线粒体上，使其被自噬体包裹，从而启动线

粒体自噬降解损伤线粒体，维持内环境稳态［11］。除PINK1/Parkin外，线粒

体自噬还受到其他多种信号通路的调控，如腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinem

onophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）、核因子-E2相关因子2（nuclea

rfactorerythroid-2relatedfactor2，Nrf2）等。不同信号通路对线粒体

自噬启动的作用各异，如AMPK信号通路有促进作用，而mTOR信号通路则起到抑

制效果，Nrf2信号通路则通过调节线粒体抗氧化