医学课件 药理 29肾上腺皮质激素.ppt

糖皮质激素受体(GR)介导的经典甾体激素作用原理糖皮质激素受体(GR)由约800个氨基酸构成01其C端与GCS结合02中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区03N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关04激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关05GR受体未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应GR受体激活后的反应GCS与GR结合Hsp90被解离GCS-GR复合物活化进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合相应转录增加或减少通过mRNA影响蛋白质合成激素与胞浆内受体结合，促其释出hsp90、hsp70和IP，受体进入细胞核与靶基因的GRE结合，调节基因表达，最后产生生物效应。糖皮质激素对基因转录的影响01快速、短暂，数分钟起效与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体非胞浆受体介导效应02改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）生化效应非经典作用原理—快速效应水电解质代谢4潴钠排钾；利尿；低血钙脂肪代谢3促进分解，抑制合成---血胆固醇，脂肪重新分布蛋白质代谢2负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）1糖代谢升高血糖（糖原合成）核酸代谢5诱导特殊mRNA合成---转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取一、生理作用二、药理作用允许作用(permissiveaction)01糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件02如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用03对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成但同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合抗炎作用抗炎作用机制抑制炎性介质的产生与释放(PGE2,PGI2,LTX4)增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽细胞因子的作用机制(慢性炎症);促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化GCS抑制IL-1,2,5,6,8，TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应1抑制细胞因子的产生2抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血浆渗出、水肿形成、组织损伤对炎症细胞凋亡的影响细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）免疫抑制作用3.免疫抑制作用免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）;NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等增强对应激的抵抗力血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少其他作用6.其他作用退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时口服、注射均可吸收90%以上与