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超抗原-葡萄球菌肠毒素抗肿瘤作用的研究进展(一)
【关键词】超抗原;葡萄球菌肠毒素;恶性肿瘤;生物治疗
超抗原(superantigen,SAg)是JaniceWhite等〔1〕在1989年研究了金黄色葡萄球菌肠毒素
(Staphylococcalenterotoxin,SE)对T淋巴细胞具有很强的刺激作用后提出的免疫学新概念。
从此人们对其研究逐步深入,并取得了很大的进展。应用SAg进行抗肿瘤治疗是20世纪90
年代才出现的一种新的治疗方式。SAg是一个庞大的群体,包括许多细菌、病毒和动物肌体
内的自身产物,而目前报道的可用于临床抗肿瘤作用的SAg只有SE,而SE是目前已知的人
淋巴细胞最强的刺激剂和最有力的细胞因子诱生剂。是第一个被发现的超抗原,也是目前研
究最多、临床使用最为广泛的SAg。SE主要包括有金黄色葡萄球菌肠毒素A(SEA)、金黄色葡
萄球菌肠毒素B(SEB)、金黄色葡萄球菌肠毒素C(SEC)。随着新的生物构建技术的应用结合其
固有的生物特性,其临床的应用前景将更为广阔。笔者现就此作如下综述。
1SE的抗肿瘤机制
1.1SE依赖的细胞介导细胞毒作用
T细胞对抗原的识别,一般情况下,外来抗原需经抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)
的胞内处理,并与MHCⅡ类分子结合,共同表达于细胞表面,与T细胞受体(TCellreceptor,TCR)
的α和β链特异性结合,才能激活T细胞。而SAg作为一类特殊的抗原分子,与普通抗原
存在着质的差异〔2〕,他们不需要经APC胞内抗原处理,也不受MHC的限制〔3〕。一端以
高亲和力与APC上的MHCⅡ类分子连接,另一端与TCR的Ⅴβ片段连接,在APC外形成MHCⅡ
类分子-SE-TCR-Vβ复合物。因MHCⅡ-SE复合体与TCR结合性较低,有利于SE激活一个T
细胞后即解离,再去结合其它的T细胞,从而保证少量的SE可以激活大量的淋巴细胞〔4,5〕。
只要有极低浓度(10~12mmol/L)的SE就可激活大部分含有TCR-Vβ的T细胞(主要包括CD4+、
CD8+的T细胞)增殖,并使之释放多种细胞因子或产生细胞毒效应〔6〕。其T细胞激活率,
一般有5%~25%,而常规抗原则只有0.1%~0.001%。经SE活化的CD8+T细胞(抑制性/细
胞毒性T细胞)和CD4+T细胞(辅助性/杀伤性T细胞),使之形成MHCⅡ类分子-SE-TCR-Vβ复
合物,直接杀伤表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞,称为SE依赖性细胞毒作用
(SEdependentcellmediatedcytotoxity,SDCC),而对不表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞也可产生间
接的旁观者效应。被激活的T细胞可表达MHCⅡ类分子,又可与SE结合而再活化其它T细
胞;SDCC是一非常迅速的T细胞介导的细胞毒杀伤机制,其与剂量是呈正性依赖的,而外源
性SAg激活的T细胞具有很强的抗肿瘤作用〔7〕。
同时,已被SAg激活HLA-DR+的自身T细胞也能成为SDCC的靶细胞而被消灭,对免疫应答
形成一种免疫反馈调节〔8〕。
1.2由SE激活的T细胞释放多种细胞因子直接或间接杀伤肿瘤细胞
被SE激活的CD4+T细胞,可分泌大量的细胞因子,如IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、
IL-2、IL-6和IL-12等多种细胞因子具有抗肿瘤作用,这些细胞因子又可进一步激活NK细胞,
IFN-γ和TNF等细胞因子也可上调肿瘤细胞对MHCⅡ类抗原的表达,而直接或间接地杀伤肿
瘤细胞〔9,10〕。
1.3LAK细胞样细胞毒活性
被SE活化的T细胞释放的IL-2等多种细胞因子可进一步激活NK细胞使其发挥自然杀伤作
用。而IFN-γ和TNF等细胞因子还可促进肿瘤细胞的MHCⅡ类分子表达,增强细胞的识别,
从而对肿瘤细胞产生直接和间接的杀伤和抑制作用〔11〕。
1.4其它
SAg能诱导树突状细胞,显著增强T细胞活化、增殖、分泌和杀伤肿瘤细胞,并优于肿瘤抗
原的诱导作用,SEB和SEC的作用相似,为SEB或SEC与DC联合应用于临床肿瘤
的治疗提供了证据。
除MHCⅡ类分子外,SAg激活某些T细胞还需细胞间粘附分子等共刺激信号的协同,
Krakauer〔12〕证实,粘附
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