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代谢途径在中性粒细胞抗感染免疫过程中的作用

【摘要】中性粒细胞是抗感染免疫过程中快速识别和消除病原体的一线细胞,主

要依靠糖酵解来发挥其杀伤功能。尽管关于影响中性粒细胞功能的代谢途径研究

开始较早,但中性粒细胞在抗感染过程中如何进行代谢转变仍然知之甚少。目前,

已证明糖原代谢对多种中性粒细胞的功能具有重要作用,除糖酵解以外的其他代

谢途径,如线粒体相关代谢、中性粒细胞分化过程中的脂肪酸氧化,也对中性粒细

胞功能的调控具有潜在贡献。本文综述了目前关于中性粒细胞抗感染反应过程中

的代谢调节作用,旨在为中性粒细胞的代谢研究提供一定的理论参考。

【关键词】中性粒细胞;代谢途径;感染免疫

中性粒细胞是血液循环中含量最丰富的白细胞,约占循环白细胞的60%,通

常被认为是终末分化的效应细胞,存活时间短,但却为机体提供了抵御病原体入

侵的第一道防线。中性粒细胞的主要作用是吞噬和降解入侵机体的病原体[1],

显著的效应功能包括吞噬作用、脱颗粒和中性粒细胞胞外陷阱(neutrophilext

racellulartraps,NETs)的释放[2]。炎症组织中的细胞适应应激刺激时,主要依

赖于维持腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)和改变能量需求的代谢反应。而中性粒细胞的

不同之处在于,它们必须快速获取ATP以对入侵的病原体做出反应,包括细胞迁

移、控制病原体和细胞凋亡,这些效应功能都需求大量的能量供应。中性粒细胞

如何动态地调节代谢途径,以促进其在营养供应有限的组织中发生抗感染反应,

这仍然是该研究领域存在的重要问题。关于中性粒细胞代谢的现有理论可以追溯

到20世纪50年代[3],体外研究详细阐述了葡萄糖驱动的糖酵解对吞噬作用和呼

吸爆发活动的重要性。近年来,关于中性粒细胞代谢可塑性的研究发现挑战了中

性粒细胞唯一依赖糖酵解途径的这一长期概念,本文对中性粒细胞的关键功能及

其对不同代谢途径的依赖性进行了综述。

目前,研究最多的中性粒细胞的主要代谢途径是糖酵解途径。然而,除了葡萄

糖代谢以外,中性粒细胞还可以利用脂质、蛋白质和氨基酸供能,如磷酸戊糖途径

(pentosephosphatepathway,PPP)、糖原代谢、三羧酸(tricarboxylicacid,

TCA)循环、氧化磷酸化(oxidativephosphorylation,OXPHOS)、脂肪酸氧化和

谷氨酰胺代谢等途径。

一、葡萄糖代谢

葡萄糖代谢包括葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate,G6P)/葡萄糖通过

G6P转运体(G6PT)/葡萄糖-6-磷酸酶-复合物进行循环。G6P通过G6PT导入内质

网,在内质网中被葡萄糖-6-磷酸酶水解回葡萄糖。葡萄糖可以返回到细胞质中并

被立即转化为G6P。该途径限制了细胞质中可用的G6P,确保了对葡萄糖代谢通量

的严格控制。研究显示,在寄生虫、细菌感染的中性粒细胞中,关键的糖酵解参数

和糖酵解能力显著上调[4-5]。在同一时间点,与未感染的细胞相比,杜氏利什曼

原虫感染的中性粒细胞的基础耗氧率(OCR)值更高[4]。兔伤寒感染的中性粒细胞

表现出独特的代谢特征,其特征是糖酵解、糖酵解通量和葡萄糖摄取增加、磷酸

戊糖途径下调以及复杂的糖原动力学[5]。

ATP合酶抑制因子1(ATPsynthaseinhibitoryfactor1,ATPIF1)是一种

调节ATP合酶活性的线粒体蛋白质,ATPIF1与ATP合酶结合后,对其ATP合成和

水解功能进行抑制,从而影响线粒体和细胞内ATP水平。与野生型中性粒细胞相

比,ATPIF1-/-中性粒细胞的杀菌活性增强,活性氧(reactiveoxygenspecies,R

OS)和乳酸水平也增加。用N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)或2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)

预处理可逆转ATPIF1-/-中性粒细胞增强的杀菌活性,表明ATPIF1基因的失活增

强了中性粒细胞的葡萄糖代谢,导致ROS和乳酸水平升高,介导杀菌活性增加[6]。

综上,抑制ATPIF1可能是增强抗菌免疫的潜在途径。

1.糖酵解

与大多数细胞的代谢类型不同,中性粒细胞的代谢非常独特,主要体现为在

葡萄糖存在的情况下,中性粒细胞产生能量并不需要线粒体[7]。中性粒细胞中线

粒体数量较少,主要依靠糖酵解途径产生ATP来发挥功能[8-9]。因此,中性粒细

胞必须严格调节葡萄糖摄取、细胞内葡萄糖循环和糖酵解,以执行快速的抗菌活

性。大多数细胞摄取葡萄糖主要依赖于葡萄糖转运体(glucosetransporters,G

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