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FDA（ICH）人用药物延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则介绍

胡晓敏、钟丕译王海学、彭健校稿

摘要：目前新药的研发费用越来越高，风险越来越大。如何及早发现新药研发过程中的

不利因素，合理评估药物的研发前景对新药研发十分重要。其中药物引发的心电图QT间期

延长，虽然发生率不高，但潜在危险性大，严重可诱发室性心律失常甚至猝死。国外对此问

题已引起了高度的重视并达成基本共识，美国FDA（ICH）于2005年5月颁布了人用药物

延迟心室复极化潜在作用的非临床评价指导原则（S7B），此指导原则也为ICH国家所遵

循。

1.1前言

本指导原则主要是关于评价受试物延迟心室复极化的潜在作用的非临床研究指导原则，

包括对非临床研究的信息分析和综合风险性评价。药物对心室复极化和引起心律失常风险性

评价是目前的一个热门研究主题。随着将来非临床和临床的数据的进一步积累，还会对该专

题进行评价，并可能对本指导原则进行修订。

FDAs的指导原则，包括本指导原则，在法律上是不强制执行的。除非有特别的调整或

要求，指导原则描述了政府（Agencys）对此问题的看法和推荐的建议。在指导原则用应“

该”一词，意指建议或推荐，但不是必需的。

1.2背景

心电图中QT间期（计时从QRS波群开始到T波结束）反映心室去极化和复极化所需的

时间。QT间期延长有先天性和后天获得性（如药物诱发的QT间期延长）两类情况。当心

室复极化延迟和QT间期延长，尤其是伴有其他风险因素（如低血钾、结构性心脏病、心动

过缓）时，患者发生室性快速心律失常包括尖端扭转型室性心动过速（torsadedepointes）

的风险性会增加。因此，与药物延长QT间期相关的潜在致心律失常的作用已经引起了高度

的重视。

由心脏动作电位间期决定的心室复极化是一个复杂的生理过程，是众多心肌细胞膜离子

通道和转运子活动的结果。在生理条件下，这些离子通道和转运子的功能具有高度的相互依

耐性。每个离子通道或转运子的活性受多种因素影响，这些因素包括（但不仅限于）细胞内

外离子浓度、膜电位、细胞-细胞电偶合、心率、以及自主神经系统活动性等。心脏细胞的

代谢状态（如酸碱平衡）、所在位置（分布）和类型也是影响复极化的重要因素。人体心室

动作电位包括以下5个连续的时相：

0期：主要是由Na+经Na+通道瞬间的快速内流（INa）产生的动作电位上升支。

1期：是动作电位上升支结束。Na+通道失活和经K+通道的短暂K+（Ito）外流产生

早期复极化期。

2期：是一个动作电位平台期。反映经L-型Ca2+通道的Ca2+内流（Ica）和复极化K+

外流之间的平衡过程。

3期：出现动作电位持续骤然下降并呈后期复极相。这是延迟整流K+通道的K+外流

（IKr和IKs）所致。

4期：由整流K+（IK1）内流维持的静息膜电位相。

Na+和Ca2+内流失活减少、Ca2+电流活化增加，或者一个或多个K+外流受到抑制均可

导致动作电位（时程）延长。延迟整流K+电流—IKr和IKs的快速和缓慢激活（通道）对动

作电位变化时程的作用似乎最为重要，进而对QT间期产生影响。人体hERG和KvLQT1

基因具有编码孔形成蛋白KCNH2和KCNQ1的功能，后者分别是负责IKr和IKs流钾通道

的-