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降血糖类药物的合成与其降糖活性的研究

摘要：糖尿病情在我国发展迅速，形势相当严峻。病人急需合适的降糖类药物来维持适宜的的血糖水平。本文就近几年

新型降糖类药物的合成与作用活性进行了总结和分析。得出结论，许多降糖类药物效果优异，但不能随意选取，应根据

不同类型的糖尿病，选择相应的药物，这样才能达到最好的治疗效果。

关键词：糖尿病，降血糖，胰岛素

随着现代人民生活水平的提高以及生活方式的改变，人们糖尿病的发生率有逐年增长的趋势。糖尿病是一组由于胰

岛素分泌缺陷及其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病，该病常导致各种脏器，尤其是眼、肾、神经及

心血管的长期损害、功能不全和衰竭。

近年来，各种新型的降糖类药物合成与研究，成为人们关注的焦点。

1含有异噁唑环的-氨基酮

β

-氨基酮是某些合成药物及天然产物（-氨基醇、-氨基酸、-内酰胺等)的关键中间体，在有机合成中有着广泛

ββββ

用途。【1】β-氨基酮类化合物具有抗癌【2】、抗雄性激素【3】以及抗糖尿病活性【4】。异噁唑环是许多抗糖尿病活性分子的

重要骨架结构，其衍生物具有葡萄糖苷酶抑制活性、法尼醇受体拮抗、活性肾上腺素能受体激动活性、PPAR激动活性等。

1.1合成方法

将3，4-二氯苯乙酮引入新设计的-氨基酮分子之中，具有很好的抗糖尿病活性。利用Mannich反应直接合成该类分

β

子．通过条件探索，实现了5-氨基-3-甲基异噁唑、3，4-二氯苯乙酮与芳香醛之问的Mannich反应，合成了15个含有异

嗯唑环的-氨基酮型新化合物，反应收率为51．2％~89．3％。

β

1.2活性研究

将所得到的化合物在抗糖尿病体外筛选模型上进行生物活性研究，发现它们在低浓度下显示较低的蛋白质酪氨酸磷

酸酶1B和-葡萄糖苷酶抑制活性，但是该系列化合物多数具有中等强度的PPAR激动活性，其中化合物l5的活性最好，

α

达到75．3％，值得进一步研究．上述氨基酮的其它生物活性仍在进一步研究中

2KRP一297

KRP-297（1），化学名为N-（4-三氟甲基苄基-5-[（2，4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺。

2.1合成方法

2一甲氧基一5一硝基苯甲酸甲酯先还原成氨基物，再与丙烯酸甲酯经Meerwein芳基化反应，然后与硫脲环合、水解，再

与对三氟甲基苄胺缩合得

2.2活性研究

KRP-297改善2型糖尿病的胰岛素抗性，具有很强的降血糖及降血脂作用，安全性高，药理活性明显强于已知的噻唑烷

二酮类胰岛素增敏剂吡格列酮，有望成为新的糖尿病治疗药物。本品由日本杏林制药株式会社开发，现正进行Ⅲ期；临

床研究。

3苯萘基糖苷类化合物

SGLT2(2型钠葡萄糖转运子)由672个氨基酸组成。血浆葡萄糖在肾的肾小球中被过滤，并在近端小管被积极再吸收返回

到血液中，SGLT2的蛋白质主要分布在肾脏中，是控制这一过程的主要蛋白，因此抑制SGLT2的蛋白质靶点就能够降低血

液中葡萄糖浓度。当SGLT2功能受阻时，血浆中的葡萄糖将更多地通过肾脏分泌掉，这将有助于糖尿病患者降低并保持

正常的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。【5-7】

3.1合成方法

1，2．二甲氧基苯与丁二酸酐反应合成6，7一二甲氧基一1一(3，4一二甲氧基苯基)-4-萘酚；其与乙酰化溴代葡萄糖(4a)

或乙酰化溴代半乳糖(4b)反应合成了两个结构新颖的SGLT2抑制剂，7-二甲氧基一1-(3，4一二甲氧基苯基)4-萘基一α

(or)一D一吡喃葡萄糖苷。

β

3.2活性研究

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其结构经HNMR，CNMR，IR和ESI—MS确认。利用小鼠体内葡萄糖耐受量法测定了6治疗糖尿病的活性，结果发现6a

具有明显的降血糖作用，其活性与阳性对照药格列齐特相当。

总之，近十年来，降糖药发展非常迅速，新品不断增加，其疗效和安全性也得到越来越多的证实，使糖尿病人有了

更多安全、有效的药物选择，减少了糖尿病带来的各种危害。

参考文献

【1】Arend，M．；Westermann，B．；Risch，N．Angew．Chem．，Int．Ed．1998，37，1044

【2】Yang，D．-C．；Fan，L．；Liu，H．