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附件二

手性药物质量控制研究技术指导原则

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手性药物质量控制研究技术指导原则

一概述

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三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三

维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为

手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基

本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质

的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天

然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗

作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环

境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合

物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性

平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主

要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则

的基本要求。

手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药

物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不

等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也

可能不同，大致可分为以下几种情况：

【1】

1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如

S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。

2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇

痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为

阿片受体的拮抗剂。

3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副

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作用是由其右旋体产生的。

4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-

β

萘必洛尔的右旋体为-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻

力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具

有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸

排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步

SR

的研究表明，与异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。

5）两个对映体具有完全相同的生物活性。如普罗帕酮的两

【3】

个对映体都具有相同的抗心率失常作用。

正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面

都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】

中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立

体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以

手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供

足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指

导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是

为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性

药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组

成的不等量混合物。

由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复

杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品

研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的

特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则以外的研究手段与方法，

则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。

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二、手性药物药学研究的基本思路

手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研

究指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究。各项研究的具

体要求如下：在原料药制备