肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体.pptVIP

1TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的机制TRAIL诱导细胞凋亡主要有两个途径:(1)半胱天冬酶(caspase)和死亡受体相关的细胞凋亡途径;(2)线粒体相关的细胞凋亡信号途径。TRAIL与其他TNF家族成员一样,可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,而且对抑癌基因p53突变造成的对放疗、化疗不敏感的肿瘤细胞也有较好的诱导凋亡的作用。TRAIL三聚体能诱发死亡受体DR4和DR5三聚体化。死亡受体一端通过胞外区的半胱氨酸富集区与TRAIL结合并被活化,另一端通过胞内区的死亡结构域与接头蛋白(adaptorpro-tein)C端的死亡结构域结合,接头蛋白再以其N端死亡效应域(DED)与半胱天冬蛋白酶原(pro-caspase)在末端的局部募集并串连结合,形成TRAIL-死亡受体-接头蛋白-pro-caspase死亡诱导信号复合物(DISC)，促使pro-caspase自身水解成为有活性的caspase-8。Caspase-8可以激活caspase级联反应,进一步募集和激活caspase家族中的下游信号传导酶,直至最终激活效应酶caspase-3,诱导细胞凋亡。线粒体相关的细胞凋亡信号途径

在线粒体途径中,caspase-8被激活后通过线粒体释放细胞色素C(CytochromeC)来激活caspase-3诱导细胞发生凋亡。具体途径是:DISC激活caspase-8后,caspase-8催化Bcl-2家族蛋白Bid(Bcl-2inhibi-toryBH3-domain)降解生成截短的Bid(tBid),tBid导致线粒体释放CytochromeC与Apaf-1(Apoptosisprotease-activatorfactor-1)和dATP共同促使procaspase-9自身催化形成有活性的caspase-9,进而活化效应蛋白caspase-3,最终导致细胞凋亡。此外，死亡受体与配体结合后，促使磷脂酶C水解卵磷脂生成甘油二脂，甘油二脂使蛋白激酶C-Б活化，蛋白激酶C-Б能够使磷脂爬行酶-3（Phospholipidscramblases3PLS3）磷酸化，之后促进线粒体膜上磷脂的双向运动，与Bid相互作用，导致细胞色素C的释放，促使procaspase-9自身催化形成有活性的caspase-9,进而活化效应蛋caspase-3,最终导致细胞凋亡。肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体何坚人们一直都在寻找攻克恶性肿瘤的方法,但到目前为止仍然没有十分有效的治疗手段。三大传统疗法都具有不可忽视的局限性。所以,寻找具有生物活性的细胞毒性分子诱导肿瘤细胞凋亡逐渐成为肿瘤生物治疗领域关注的焦点。1肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF-relatedapoptosis-inducingligand,TRAIL)或称凋亡素2配体(Apo2ligand,Apo-2L),是近几年发现的一个可诱导肿瘤细胞凋亡的TNF家族成员。TRAIL最大的优点是它可以选择性诱导肿瘤细胞凋亡,但对正常细胞没有毒副作用。因此,TRAIL已经成为许多研究的热点,并有可能成为新一代的抗肿瘤药物。人TRAIL分子属Ⅱ型跨膜蛋白,包括胞浆区(14aa)、跨膜区(26aa)和胞膜外区(241aa)。C端(细胞外区域)保守性强,能形成几个β折叠,再形成典型的β夹心结构,进而形成同源三聚体的亚结构;N端(细胞内区域)没有信号肽序列,其发挥功能的部位主要位于胞外区。TRAIL是通过与其细胞膜受体结合发挥诱导凋亡作用的,目前已经发现了5种TRAIL受体,它们都可以与TRAIL发生特异性结合,并且不与其它细胞毒配体结合。TRAIL-R1和TRAIL-R2均属于TNFR(TNFreceptor)基因超家族成员。它们分别具有一段死亡结构域(deathdomain,简称DD),与TRAIL结合后可诱导肿瘤细胞凋亡,故又被称作死亡受体。TRAIL-R1也称死亡受体4(deathreceptor-4,DR4),DR4属Ⅰ型跨膜蛋白，它的胞外区有两个半胱氨酸富集区(cysteine-richdomain,CRD),胞内有一段由70个氨基酸组成的死亡结构域。TRAIL-R2也称死亡受体5(DR5),DR5也属Ⅰ型跨膜蛋白,它的胞外和胞内区也分别含有两个半胱氨酸富集区及一段死亡结构域。DR5过表达可引起多种细胞发生凋亡,例如:Jurkat为TRAIL敏感细胞株,细胞表面DR5高水平表达,当用DR5的单克隆抗体(DR5mAb)与Jurkat细胞表面的DR5作用后,TRAIL对Jurkat细胞的杀伤功能几乎完全被阻断。诱骗受体TRAIL-R3和TRAIL-R4因为没有死亡结构域,或死亡结构域不完整,虽然可以与TRAIL结合,