原发性肝癌发病的分子机制.pptVIP

原发性肝癌发病的分子机制主讲：熊康伟组员：韦笑、郑小芳张倩、肖华严炜、周鑫张堤、赵晗柯

概念2是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度和及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝细胞癌最为常见，占肝癌的83%。02原发性肝癌primaryhepatocelluarcarcinoma,HCC01

发病机制3肝癌发生的“正负”调节原癌基因抑癌基因HBV与肝细胞癌化学诱发及其他致癌因素信号通路的异常活化

一、肝癌发生的“正负”调节4从一个正常细胞转化成一个增殖失控并具有侵袭，转移潜能的高度恶性肿瘤细胞是一个多基因参与的，多步骤的复杂而漫长的不断演进过程。其中包括一系列原癌基因的活化和抑癌基因的失活。

1.原癌基因的激活5”点突变病毒诱导与启动子插入基因扩增染色体断裂与重排癌基因的激活机制调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因

点突变—ras基因家族6ras基因被激活最常见的方式就是点突变.以第12密码子突变最为常见,而且多为GGT突变成GTT.其编码的蛋白质是RAS蛋白。在传递细胞生长分化信号方面起重要作用

单链多肽，原癌基因ras编码，作用类似于G蛋白RasGDP-无活性状态Ras蛋白：RasGTP-活性状态本身无调节活性结构

ras基因突变使得GAP不能作用Ras-GTP，持久处于活化状态，从而可不断传递增殖信号至细胞核而使细胞发生恶性转化。

RB、P21、P53等抑癌基因是一类编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质的基因。正常情况下抑制细胞增殖，促进细胞分化，抑制癌细胞脱落、侵袭、转移。当这些基因不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。抑癌基因的功能失活或基因缺失、突变

RBRB基因位于染色体13q14.3，其编码产物p105RB为核内反式作用因子，RB蛋白的非磷酸化形式通过与转录因子结合而抑制细胞周期从G1Ｓ的演进，而一些癌基因产物与之结合，使其失去抑制增殖作用。

P21p21基因是C1P家族中的一员,它是位于p53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。P21是细胞周期抑制蛋白，可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性来控制细胞由G1期进入S期，从而抑制DNA的合成，使细胞停止分化，出现凋亡

P-5312p53基因定位于17p13，由11个外显子组成。对于发生DNA损伤的细胞可抑制其在修复之前进行增值，并促进其发生凋亡，从而避免癌变。1突变的P53蛋白不仅丧失以上功能，而且可与非突变的P53蛋白结合，使其失去活性。同时与Ras基因协同，促进癌变。2

P53基因编码P53蛋白，它作为转录因子可与特异的DNA序列结合。一些外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细胞内P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。目前已知的下游靶基因包括P21、GADD45、MDM2、BAX、IGF-BP3和PIG3等。

DNA损伤?p53活化?p21基因转录?细胞阻滞在G1期如果DNA损伤不能被修复，p53持续增高引起细胞凋亡。

二、HBV与肝细胞癌15乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图1、概念乙型肝炎病毒（HBV）：是嗜肝DNA病毒，为球形颗粒里。外层为外壳蛋白，内含单股双链DNA及DNA多聚酶。

2、生活周期16cccDNADNA修复细胞核HBV颗粒HBV颗粒病毒颗粒重装SHbsMHbsRNALHBsRNA核/聚合酶RNA肝细胞附着基因组脱壳HBV经接触细胞膜而进入细胞，脱去衣壳的DNA进细胞核形成共价闭合环状DNA（cccDNA），或整合入细胞的基因组之后转录成过个RNA，合成小（SHBs）/中（MHBs）/长（LHBs）乙型肝炎表面以及乙型肝炎核心（HBc）/多聚酶（Pol）等。

3、致癌机制1701顺式激活作用02反式激活作用

顺式激活作用18HBV-DNA插入到肝细胞原癌基因附近，直接启动或增强癌基因的表达。

反式激活作用19即HBV-DNA随机整合到肝细胞基因组DNA上，通过转录并翻译成蛋白质后，再激活自身基因或肝细胞的原癌基因。现认为反式激活因子(transactivator)可能是HBxAg(乙型肝炎病毒x抗原)

反式激活作用20HBx基因特有的反式激活功能被认为是导致HCC发生的主要因素。01其自身的调控区域(1—20氨基酸)能够抑制HBxAg蛋白的反式激活活性，近羧基端的51～154氨基酸为其反式激活区域，是HBxAg蛋白发挥其反式激活作用的基础。HBVx基因整合后通过反式激活细胞内的原癌基因，并能使抑癌基因p53