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驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗

肺癌作为发病率第一的肿瘤,严重威胁人们的健康。近年来,肺

癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗,引领肿瘤的精准治疗模

式。对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(non-small-celllung

cancer,NSCLC)患者,多种程序性死亡受体1(programmeddeath

1,PD-1)和程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)

抑制剂取得显著疗效,在晚期NSCLC一线、二线治疗中获得适应证,

并丰富了从单药治疗到联合治疗的格局,使得“chemo-free”有望

成为可能。免疫治疗为肺癌治疗模式带来改变的同时,也对肺癌治疗

方案、生物标志物的选择和相关不良反应的治疗带来一定的挑战。

2011年Nature发表的《Cancerimmunotherapycomesofage》

点燃了免疫治疗的燎原之火,众多研究陆续推出,主要集中于程序性

死亡受体1(programmeddeath1,PD-1)、程序性死亡配体

1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相

关抗原-4(cytotoxicTlympho-cyte-associatedantigen4,CTLA-4)

抑制剂。自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突

破”以来,PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗中的主力军,在癌症治

疗领域备受瞩目。2014年美国食品药品监督管理局(FederalFood

andDrugAdminstra-tion,FDA)首先批准pembrolizumab和

nivolumab用于晚期黑色素瘤治疗,其适应证不扩大。其中,对非小

细胞肺癌(non-small-celllungcancer,NSCLC)治疗的不断探索:

从二线到一线,从晚期到局部晚期再到早期,从单药到联合,从泛人

群到精准治疗,使得免疫治疗遍地开花。

晚期非鳞NSCLC一线免疫治疗进展

一线单药免疫检查点抑制剂的治疗进展

2016年从Keynote-010研究到Keynote-024研究,入组人群从

PD-L1阳性缩小至PD-L1≥50%,将视线从泛人群治疗转换到精准治

疗。对于表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)

基因和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlym-phomakinase,ALK)基因等

驱动基因阴性的PD-L1高表达(PD-L1≥50%)的Ⅳ期NSCLC患者,

Key-note-024[10]中pembrolizumab一线治疗以30.0个月的中位

OS较化疗提升1倍,中位PFS达10.3个月,完胜含铂双药化疗,

获批PD-L1≥50%晚期NSCLC患者一线治疗适应证,成为驱动基因阴

性晚期NSCLC治疗发展过程重要的里程碑事件,让肿瘤治疗

“chemo-free”成为可能;其以42个月高达41.0%的生存率表明免

疫治疗的持久生存获益,几乎实现肺癌慢病“化;同时45.5%的客

观缓解率(objectiveresponserate,ORR)显示该人群对免疫治疗的

高疗效。尽管早期进行的Ⅰ期Checkmate012研究显示,nivolumab

单药一线治疗安全有效,疗效持久。但是Ⅲ期的Checkmate026

研究则以失败告终,即使PD-L1≥50%的亚组人群依然没有获得阳性

结果。2019年ESMO公布的CheckMate-227结果nivolumab对比

化疗在PD-L1≥50%亚组生存时间延长,扭转CheckMate-026研究的

困局,为nivolumab一线治疗提供可行性证据,但是还没有得到FDA

的批准。Ⅲ期Keynote042研究,扩展人群到PD-L1≥1%的驱动基

因阴性的复发转移性NSCLC患者,该研究依然达到其主要研究终

点,单药pembrolizumab优于标准含铂双药化疗[中位生存期(overall

survival,OS)16.7个月vs12.1个月,HR=0.81,P=0.001

8]。

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