医学遗传学生化遗传学.pptVIP

11908年，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：2尿黑酸尿症3戊糖尿症4胱氨酸尿症5白化病6Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域第二节遗传性酶病代谢病：由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为遗传性酶病（hereditaryenzymopathy）。010102绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低引起的，仅少数表现为酶活性增高。02人类的酶有10000种左右，但目前已明确的酶仅200多种，只占酶总数的2%左右。遗传方式以AR多见，AD和XR较少。01杂合子所产生酶量往往等于正常纯合子和突变基因纯合子所含酶的半量，这种现象称为基因的剂量效应（genedosageeffect）。02一、酶活性改变的原因结构基因突变酶+底物亲和力↓酶+抑制物亲和力↓↑酶的稳定性降低（酶降解速率↑）调节基因突变：酶合成速率↓影响翻译后修饰和加工酶活性降低的原因酶活性增高的原因结构基因突变酶+底物亲和力↑酶+抑制物亲和力↓酶合成速率↑酶合成正常,但酶活性↑调节基因突变二、遗传性酶病代谢异常机理GeneABBCC/DEnzymemRNAS(底物）A↑B↑C↑D↑EF代谢旁路开放(一)酶活性降低引起的遗传性酶病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5（1）酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2半乳糖血症:发病环节：半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖积聚在血中，部分随尿排出。遗传方式：AR临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻对乳类不耐受，继而出现肝硬化白内障、智力低下等症状Gal-1-P在肝的积聚可引起肝功能损害，甚至肝硬化；在脑的积聚引起智力障碍；血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少，出现低血糖症。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖，能改变晶状的渗透压，使水分进入，影响晶状体代谢而致白内障。喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。01一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。02几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。03半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现Ⅰ型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似经典型酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病：S1S3S5S1S1E1-2S2E2-3S4E4-5E3-4S4E3-PP糖原贮积症（glycogenstorageliseaee,GSD）发病环节：是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12种类型。糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G6Pase）遗传方式：AR基因定位：17q211由于肝内G6Pase缺乏，所以G6P不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大。2G6Pase缺乏，葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小3动用脂肪供能可以出现酮血症。4G6P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。5所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。临床表现：（3）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病：S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P苯丙氨酸酪氨酸多巴