激素抵抗型哮喘.pptVIP

1.GR下调对正常人的研究表明，口服泼尼松后PBMC的GR下调，但吸入GC是否减少气道细胞的GR表达尚未定论。GR下调可能是其与某些转录因子相互作用的结果。2.细胞因子效应经致炎因子（IL-6、TNF-a）激活的转录因子与GR结合成复合物，导致GR有效数目减少，引起对GC的效应减弱。3．?2受体激动剂作用高浓度的?2受体激动剂通过增加cAMP浓度，激活cAMP应答成份结合蛋白，与GR形成复合物，减少GR与GC结合，从而提出高浓度?2受体激动剂可诱导SR型哮喘。4.经前期哮喘某些妇女经前哮喘症状加重，PEF下降明显，月经来潮时恢复。提示有一种SR型哮喘是受内源性女性激素水平调节的。可能涉及到GR结合位点的某种竞争，因为雌、孕激素受体与GR结构很类似。许多病毒能激活转录因子，干扰GC效应。病毒感染1甲氨蝶呤2环孢素3三乙酰夹竹桃霉素4金制剂5免疫球蛋白四、替代治疗MTX为叶酸拮抗药。对MTX在哮喘治疗中作用机理的认识主要来源于其用于牛皮癣和风湿性关节炎治疗的过程中，主要机理有免疫抑制和抗炎作用。抗炎作用部分是由于抑制细胞增殖的结果，部分是由于抑制组胺等炎症性介质的反应。1.甲氨蝶呤甲氨蝶呤临床应用研究Mullarkey在对25例依赖激素的哮喘患者进行的18个月低剂量MTX(15-50mg/周)治疗观察中，发现这组病人每天所需强的松剂量从平均26.9mg减到6.3mg，其中15例可完全停服强的松。临床症状均得到改善。甲氨蝶呤临床应用研究Sorkness等评估了25例依赖激素的哮喘给予MTX10－15mg/周治疗24个月的耐受性和疗效。治疗前平均每天激素需要量为20.7±8.6mg，治疗24个月后，减少为6.8±5.0mg。3例完全停用了激素。所有病人均能耐受此药。_x0002_激素抵抗型哮喘

01因认识到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（GC）被作为治疗哮喘的第一线药物而广泛应用于临床。02具有对GC治疗不敏感现象的哮喘称为激素抵抗(Steroid-resistance，SR)型哮喘。03长期大剂量的GC治疗常导致一系列严重付作用，是临床上所面临的一大难题。前言SR型哮喘SR型哮喘的临床定义GC抗炎机制SR型哮喘的发生机制替代性治疗口服泼尼松龙（剂量≥20mg/d）治疗1周后，FEV1改善不超过15%的哮喘称为SR型哮喘。1FEV1改善超过30%的哮喘称为激素敏感（steroid-sensitive,SS)型哮喘。2一、SR型哮喘的临床定义BDFACE哮喘诊断明确排除诱发因素的持续存在（变应原）停用β受体兴奋剂激素用量保证排除潜在的加重哮喘因素（GER，药物）重度哮喘须严格治疗至少6个月SR型哮喘的诊断须符合下列条件年龄大病史长应与GC依赖型哮喘相区别气道高反应性较严重更易出现夜间喘息症状与SS型哮喘相比SR型哮喘具有以下临床特征01与GR结合后进入核内与GRE结合抑制炎症细胞的激活和细胞因子的释放抑制炎症细胞的聚集和血浆渗出0203二、GC抗炎机理原发性激素抵抗GC药代动力学异常脂皮质素抗体细胞功能缺陷继发性SR型哮喘三、SR型哮喘的发生机制（一）原发性激素抵抗少见，常有家族史。其下丘脑-垂体-肾上腺轴抵抗地塞米松的抑制，且抵抗程度与GR亲和力缺陷有关。总的血浆皮质醇浓度增高，但无似柯兴综合征迹象和症状。其机制可能是由于GR数量减少，与GC结合亲和力下降或GR的DNA结合位点与细胞核内的GRE不能很好地结合所致。血浆清除率增加？抗惊厥药和利福平。药物的生物利用度？肌注倍他米松与口服泼尼松龙相比，FEV1改善明显。通过破坏肝脏酶系统进而影响GC代谢过程：如11-甾酮类（如泼尼松）必须通过肝脏酶系统转化为有生物学活性的11-羟基形式才能透过细胞膜发挥生物学效应。（二）GC药代动力学异常（三）脂皮质素抗体有人推测SR型哮喘也可能与哮喘患者体内的脂皮质素抗体有关。但研究未发现SS型与SR型哮喘其lgM或lgG抗脂皮质素抗体有明显异常。故抗脂皮质素抗体的存在在SR型哮喘发生机理中所占地位有待进一步的研究。010203细胞受体功能细胞增殖反应和细胞因子释放基因表达调节（四）细胞功能缺陷1.细胞受体功能缺陷根据外周血单个核细胞（PBMC）GR数和亲和力的差异将SR型哮喘分成Ⅰ、Ⅱ型SR哮喘两种类型。01型SR哮喘（15例）PBMC的GR与GC结合亲和力下降，核中GR数量增加。02GR结合亲和力明显降低这一缺陷只存在于T淋巴细胞群，且单独培养48小时后