第十二节-药物制剂的稳定性.doc

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第十二节药物制剂的稳定性

一、概述

（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义

药物制剂的稳定性是指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。

药物制剂若发生分解、变质，可导致药效降低，甚至产生或增加毒副作用，危及患者的身体健康和生命安全，因此药物制剂的稳定性对于保障其临床应用的有效性和安全形势非常重要的。

药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；物理稳定性，主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。有效性、安全性和稳定性是对药物制剂的基本要求，而稳定性又是保证药物有效性和安全性的基础。

（二）药物稳定性的化学动力学基础

化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式（12-1）表示。

（12-1）

式中，dC/dt是降解速度；k是反应速度常数；C是反应物浓度；n是反应级数。

药物的浓度与反应速度常数k及时间的关系，随降解反应级数而不同，n＝0为零级反应；n＝1为一级反应；n＝2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。

（1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响，其浓度与时间关系为：

C＝CO-kt（12-2）

（2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：

（12-3）

（三）温度对反应速率的影响

药物的降解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快。因此，药物制剂的灭菌、加热溶解、干燥、储存和运输中选择适宜温度，减少受热时间，对保证药物的稳定性甚为重要。

（四）药物稳定性的预测

根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图。直线斜率为-E/（2.303R），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

二、制剂中药物的化学降解途径

药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。

1.水解

（1）酯类（包括内酯）：此类药物含有酯键，在水溶液中，在H+、OHˉ或广义酸碱的催化下水解反应加速。

（2）酰胺类（包括内酰胺）：此类药物水解以后生成酸与胺。如青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OHˉ影响下，很易裂环失效；氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7.0以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸，在pH2.0～7.0范围内，pH对水解速度影响不大。

2.氧化

氧化也是药物降解的主要途径。药物的氧化过程与化学结构有关，药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。

（1）酚类：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿朴吗啡、水杨酸钠等易氧化变色。

（2）烯醇类：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。除此之外，芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物亦较易氧化。

【经典真题】

（A型题）

制剂中药物的化学降解途径不包括

A.水解

B.氧化

C.异构化

D.结晶

E.脱羧

?

『正确答案』D

三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

药物有效成分的化学降解与其结构有密切关系，药物结构不同，理化性质存在差异，则具有不同的稳定性。影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和环境因素。处方因素是指pH值、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等；环境因素是指温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。

（一）影响药物制剂降解的处方因素和稳定化方法

1.pH值的影响

2.广义酸碱催化

3.溶剂的影响

4.离子强度的影响

5.加入表面活性剂

6.处方中赋形剂和附加剂

（二）