第八章 抗生素 (3)课件.ppt

第八章抗生素

（Antibiotics）;第一节Introduction;发展史;发展史;抗生素的来源;如青霉素，头孢菌素

如红霉素

如链霉素、卡那霉素

如四环素、土霉素

;抗生素的作用机制;第二节β–内酰胺类抗生素

（β–LactamAntibiotics）;;一、概论——作用机理;粘肽结构——网状结构的肽聚糖;;1）突变产生（天然）耐药性——染色体遗传基因介导的耐药。

天然耐药性—X射线、氮芥等物理、化学因素诱发突变

遗传基因DNA自发变化，此种情况为多。

基因突变率极低，每分裂105～109代才有一次突变出现

突变产生的耐药性一般只对一种或两种类似的药物耐药，且比较稳定。其生长、分裂变慢，与其他细菌的竞争力减弱，在临床上居次要地位。;2）质粒介导（获得）耐药性;;二、青霉素类（Penicillins）;1、性质;;（2）碱及酶不稳定性：;2.PG存在的问题;（一）半合成青霉素;1、耐酸青霉素;结构特点：羰基α-碳原子上引入吸电子基;2、耐酶青霉素;异恶唑类青霉素;名称敏感菌耐药菌

PG0.01500

甲氧西林0.52.5

奈夫西林0.250.5

苯唑西林0.251.25

氯唑西林0.10.5

双氯西林0.10.25;结构特点：;;广谱;α-引入杂环时，对铜绿假单胞菌作用增强;双酯结构修饰（前体药物，改善口服吸收性质）;结构特点:;构效关系;1956年，从头孢菌属的发酵液中分离得到头孢菌素C;;（二）半合成头孢菌素的构效关系;Ⅰ.7β氨基上的酰基侧链的修饰

决定了头孢菌素类的抗菌活性、抗菌谱、酶稳定性，对药物在体内的吸收、分布、代谢等也有一定的影响。;;药代动力学特性良好，t1/28.8h；易透入组织与脑脊液;Ⅱ.7α位的修饰;对耐药性有明显的拮抗作用，抗菌谱广;;Ⅳ.3位基团的修饰;?3位——H、CH3、CH=CH2和X

改善药物的药代动力学特性，提高口服吸收率。;?3位——各种杂环的引入

使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特???。

（3位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环；使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力；与β-内酰胺酶的亲和力很低，对多种β-内酰胺酶高度稳定；对PBPs具高度亲和力，抗菌谱更广，活性更强——第四代头孢菌素的特征）;Ⅴ.2位羧基;四、非经典的β–内酰胺抗生素;（一）单环β-内酰胺类;;广谱

体液和组织穿透良好;（二）（碳）青霉烯类;;;;;五、β–内酰胺酶抑制剂;;（一）半合成青霉素

6-APA的来源;;方法2——酸酐法

将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应;将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，常以DCC作为缩合剂。该法具有收率高和步骤短的特点，但成本高。;（二）半合成头孢菌素;方法一——亚硝酰氯法;;;头孢氨苄的合成;第三节氨基糖苷类抗生素

（AminoglycosideAntibiotics）;链霉素发现于1940年，是第一代氨基糖苷类抗生素，临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有效。

缺点：①易产生耐药性

②对第八对脑神经的损害;卡那霉素类抗生素的结构;;;第四节大环内酯类抗生素

（MacrolideAntibiotics）;红霉内酯;红霉素分子内环合作用;结构改造和修饰;2、对9位羰基和6位羟基进行保护------对酸稳定;3、红霉素肟经Beckman重排后扩环成15元环-----对酸稳定，感染组织有高浓度;第八章抗生素(3);4、3位克拉定糖由酮基替代，11，12-位环氨甲酸酯;;第五节四环素类抗生素

（TetracyclineAntibiotics）;

;二、理化性质;脱水物;差向异构体;内酯物;5）和金属离子反应;三、构效关系;四、半合成四环素类;半合成四环素类;1）C6β-羟基的除去;2）C