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【药事】万古霉素用药经

随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和伪膜性肠炎的日渐增多，万古霉素越来越多地被用于临床。但随着使用率的增加和临床不合理的使用，万古霉素不良反应的发生也日益严重，主要表现肾脏毒性和耳毒性，严重者可能导致肾衰竭和听力丧失，这些不良反应在老年患者、儿童患者以及肾功能不全患者中更易发生，且更加严重。

不久前，广东省药学会组织专家编写发布了《万古霉素个体化给药临床药师指引》(下称《指引》)，进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，促进万古霉素科学、合理、规范使用。

作为三环糖肽类抗生素，万古霉素主要对革兰阳性菌具有强大的杀菌活性。但万古霉素治疗窗较窄，如何在充分发挥其疗效的同时，将不良反应发生率和严重程度降到最低是临床用药的关键。因此，根据《指引》及患者的临床情况实施个体化用药尤为重要。

明确抗菌机制

万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌活性，对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用。艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万古霉素高度敏感。要注意的是，所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。

作为目前抗击革兰阳性菌感染的有效抗生素之一，细菌对药物的耐药问题需要保持警惕。2010年的数据显示，全球已出现9株耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)。尽管我国尚未出现VRSA，但在长期万古霉素治疗使用过程中，应注意万古霉素敏感菌株转变为中介的潜在趋势。要保护性使用现有的对MRSA有效的药物，尤其不主张预防性用药。

以往临床滥用抗生素的现象对MRSA的流行起了推波助澜作用，因此，在选择抗生素时应慎重，以免产生MRSA、VRSA菌株。如对大手术后预防深部葡萄球菌感染，使用第一代、第二代头孢菌素为好(如头孢唑林、头孢呋肟等)，第三代头孢菌素抗葡萄球菌效果反而不如第一代的好，且第三代头孢菌素的长期使用与MRSA的耐药率呈平行关系。此外，应对分离菌株进行药敏试验，必要时可进行分子生物学分型。

合理配置使用

给药途径：根据利用度，万古霉素在腹腔给药生物利用度为38%～60%;滴眼给药时，可在前房达到有效治疗浓度;口服基本不吸收，生物利用度低于5%可忽略不计，但可用于肠道艰难梭菌感染。

溶媒选择：静脉滴注时可以与以下溶媒配伍稳定：0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化钠注射液。除上述溶媒外，未提及其他溶媒，因此与其他溶媒配伍时存在可变性，不作考虑。其他途径给药，如加入腹膜透析液中时，透析液中不得加入肝素或其他药品。

配置方法及输注：先加10~20mL灭菌注射用水溶解，然后加入相应体积的溶媒，稀释至浓度不高于5mg/mL的输液供静脉滴注。输注浓度应不高于5mg/mL，最大输注速度不超过10mg/min，滴注时间最小不低于1h。当患者在输注期间不能耐受，可适当延长输注时间。

完善药学监护

万古霉素剂量与血药浓度的线性关系基本明确，肾功能正常的患者不需要常规进行治疗药物监测(TDM)。由于临床长期使用，该药最低抑菌浓度(MIC)出现高漂移趋势。由于万古霉素的治疗窗窄，尤其对老年人、儿童和肾功能减退患者有不同程度耳、肾毒性，必要时应进行TDM。2009年美国感染病学会、美国药师学会等联合发布的“万古霉素治疗指南”推荐常规作TDM适应证患者为：①应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者;②肾功能不稳定(如明显恶化或明显改善)的患者;③联合使用其他耳、肾毒性药物的患者，另万古霉素FDA批准说明书上亦建议;④儿童;⑤新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测，万古霉素临床应用中国专家共识亦建议;⑥老人。同时，其他途径如腹膜透析液加入万古霉素的患者也应进行血药浓度监测。

万古霉素作为时间依赖型抗菌药物，监测峰浓度对疗效的监测意义不大，并且万古霉素的组织再次分布速度缓慢，导致峰浓度难以监测，因此，常规不监测峰浓度，除非出现动力学改变、脑膜炎、治疗后无临床应答等特殊情况。峰浓度一般应控制在(20~40μg/ml)，超过上限可能发生中毒或严重不良反应，对儿童、高龄或严重肾功能减退患者峰浓度应控制在下限水平。

对于万古霉素的临床用药，目前常监测谷浓度，一般采用低目标浓度(10~15μg/ml)，对伴有血流动力学不稳定患者或敏感菌感染引起的心内膜炎、骨髓炎、菌血症、脑膜炎等复杂、重症应使用高目标浓度(15~20μg/ml)。

值得提醒的是，为保障医疗安全，峰、谷浓度均应在重复给药达到坪浓度后监测，方有临床意义。根据万古霉素药物动力学特点，一般在给药4剂后趋坪，因此，万古霉素可在第5剂开始或第5剂后任意一次给药前采血测谷浓度。

就监测频率而言，大于3天疗程，在