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Science：抑制PDK4激酶可逆转衰老，促进

肝再生

人体哪个器官衰老速度最快？可谓是众说纷纭，不一而足。

研究发现，不再分裂且失去正常功能细胞的增加是衰老的标志之一。

随着年龄的增长，人体内的DNA损伤逐渐积累，这种损伤被广泛认为

是衰老的根源之一。

2024年9月，Cell发表题为：InvivoDNAreplicationdynamics

unveilagingdependentreplicationstress的研究文章。结果显

示肝脏和肾脏的衰老速度比皮肤和肠道等快速增殖的组织更快。并且

研究发现肝脏的DNA隐形损伤积累更多，进而加速衰老过程。

本研究为我们理解衰老机制提供新视角，了解DNA损伤积累和复制压

力的关系，有助于开发针对特定器官衰老的干预策略。ATR作为PI3K

激酶家族成员之一，是DNA损伤和修复的关键激酶之一。研究发现

ATR激酶抑制剂能够恢复老年小鼠的DNA复制起始效率，但伴随炎症

反应，不能显著提高肝细胞进入细胞周期的百分比。

更可怕的是肝脏衰老仅仅是开始，还会引发“连锁反应”，诱导更多

器官衰老和功能障碍。

2024年11月13日，Nature子刊发表题为Hepatocellularsenescence

inducesmulti-organsenescenceanddysfunctionviaTGFβ的研

究文章，发现肝脏衰老会向全身传播扩散，导致多种器官功能障碍。

进一步的研究确定TGFβ通路是关键，为预防严重肝病导致的多器官

衰竭提供潜在治疗靶点。

研究人员认为衰老可能不局限于单器官。细胞衰老常伴随衰老相关分

泌表型（SASP）现象，造成衰老细胞分泌大量炎症因子、活性酶和其

他分子，进而影响周围的细胞和组织。

MDM2是一个重要的维持细胞健康的蛋白，与p53蛋白结合。在缺失

MDM2基因的小鼠衰老模型中，p53在肝细胞积累，造成衰老关键标志

物p21上调，肝脏开始出现衰老特征，并且这些标志物会扩展到肾脏、

大脑和肺部，表面衰老细胞在多个器官间扩散。通过致癌基因Kras

G12D诱导的模型发现肝衰老能够诱发其它器官的衰老现象。

那么有没有办法暂停细胞衰老的脚步，让它们重回“青春”呢？

2023年10月，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇等人基于SASP

广谱表达现象，找到了衰老细胞的“还原键”，通过抑制关键代谢酶：

丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4），有效逆转衰老相关的身体功能障碍。

近期，Science的一篇题为“Metabolicinflexibilitypromotes

mitochondrialhealthduringliverregeneration”的文章提出了

相似的观点。在小鼠模型中脂肪酸累积，诱导PDK4表达。PDK4是一

种负调控丙酮酸脱氢酶复合物并关闭丙酮酸生成乙酰辅酶A的激酶。

通过抑制PDK4恢复丙酮酸氧化使肝细胞绕过这种代谢不灵活性，从

而使ETC功能失调的肝细胞得以增殖，促进健康的肝脏再生。

总之，衰老是一个涉及多方面生理变化的过程，能够通过衰老相关分

泌表型（SASP）影响远离衰老的其它组织和器官。研究已经发现暂停

或逆转衰老的关键激酶：PDK4。靶向PDK4有明显的改善衰老和相关

疾病的潜力，特别是针对衰老细胞过度产生乳酸导致的组织稳态和器

官功能障碍。

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【参考文献】

1.ChristosK