基于N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体改善精神分裂症认知功能损害的研究进展.pdfVIP

基于N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体改善精神分裂症认

知功能损害的研究进展

【摘要】认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一，目前尚无公认的有效治

疗方法。已有研究显示以N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparta

tereceptor，NMDAR）为靶点的治疗可改善精神分裂症患者认知功能。本文对

NMDAR相关调节剂在改善精神分裂症认知功能方面的研究进展进行综述，总结D

-丝氨酸、甘氨酸、D-环丝氨酸、美金刚等的应用现状，并分析目前研究不足

以及未来研究方向。

【关键词】精神分裂症；认知功能损害；N-甲基-D-天冬氨酸受体

认知功能损害是精神分裂症的核心症状，包括知觉障碍（听觉、视觉）等初

级认知过程以及工作记忆、执行功能等高阶认知多个维度，是精神分裂症患者功

能结局较强的预测因素［1］。大脑皮质神经可塑性的降低与精神分裂症患者的

认知功能损害密切相关，也是认知训练疗效有限的原因之一。改善精神分裂症患

者的神经可塑性是解决高阶认知功能损伤的瓶颈，尽管目前改善精神分裂症患者

认知功能的药物研发仍在持续进行，但尚无任何药物或干预措施获得美国食品药

品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准用于治疗精神分裂

症相关的认知功能损害［2］。

谷氨酸能神经传递异常是精神分裂症患者认知功能损害的主要机制［3］。

谷氨酸为中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，离子型谷氨酸受体N-甲基-D

-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）在神经活动以

及协调包括工作记忆在内的多种认知过程中起关键作用，NMDAR拮抗剂可导致健

康受试者突触可塑性降低，信息处理能力下降，记忆精度降低以及执行功能受损

等。目前有大量基于NMDAR改善精神分裂症认知功能损害的研究，将NMDAR作为

靶点，改善突触可塑性，拟开发改善精神分裂症患者认知功能的药物，以弥补目

前精神分裂症治疗的不足［4-5］。

一、NMDAR结构与功能机制

NMDAR主要由2个谷氨酸受体N1亚基（GluN1）和2个谷氨酸受体N2亚基

（GluN2）以二聚体的组合方式构成，GluN1/GluN2亚基由以下部分组成：（1）

氨基末端结构域；（2）对甘氨酸/丝氨酸或谷氨酸敏感的配体结合结构域；（3）

包含Na+/Ca2+渗透离子通道以及Mg2+和五氯苯酚结合位点的跨膜结构域；（4）

C端结构域［6］。NMDAR的激活除了需要甘氨酸或者D-丝氨酸与GluN1亚基上

的甘氨酸调节位点（glycinemodulatorysite，GMS）结合外，还需要谷氨酸

与GluN2亚基结合以及解除Mg2+对NMDAR通道的阻滞作用，NMDAR离子通道激活

后对钙离子具有高度通透性，可触发一系列细胞内事件，介导局部、急性功能性

突触可塑性以及影响长期神经结构可塑性的基因表达变化，即影响短期以及长期

记忆的形成［7］。

二、精神分裂症认知功能损害与NMDAR

NMDAR功能障碍可导致个体对感知觉信息的获取、巩固和提取能力受损，与

认知功能损害密切相关，是精神分裂症主要发病机制之一［8］。NMDAR通过影

响长时程增强和长时程抑制来调节突触功能的增强或减弱，为学习和记忆提供分

子基础。NMDAR拮抗剂能使健康人群产生精神分裂症样症状以及神经认知功能损

害，慢性NMDAR拮抗剂使用者与精神分裂症患者的认知特征类似［9］。由精神

病基因组学联盟精神分裂症工作组发表的1项全基因组关联研究中揭示了超过1

00个具有微效作用的精神分裂症风险基因，其中包括许多编码与谷氨酸能传递

有关的蛋白，尤其是NMDAR相关［10］。最近1项全外显子测序研究再次证实了

负责编码NMDAR亚基的GRIN基因突变参与精神分裂症的病理生理机制，增加发

病风险［11］。

听觉失匹配负波（mismatchnegativity，MMN）是由一系列重复的标准声

音刺激中出现的可辨别的偏差声音刺激所诱发的，经大脑皮质锥体细胞与中间神

经元通过NMDAR相互作用产生的电生理组分，揭示了听觉皮质的自动加工过程［1

2］。使用NMDAR拮抗剂可产生类似精神分裂症样的MMN缺陷［13］，这在1项

Meta分析中得到了证实［14］，并且利用质子磁共振波谱（1H-protonmagne

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