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毒物代谢动力学（毒代动力学）指导原则毒性研究中全身

S3A

人用药品注册技术要求国际协调会

ICH三方协调指导原则

毒物代谢动力学（毒代动力学）指导原则：

毒性研究中全身暴露的评价

现行ICH进程第四阶段

1994年10月27日

本指导原则由相应的ICH专家小组，根据ICH程序制定，并经各

国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理

部门采用

内容1前言

2毒代动力学的目的和检测参数

3一般原则

3.1引言

3.2对暴露水平的定量

3.3采样时间点的确定

3.4达到适当暴露浓度的给药剂量设置

3.4.1低剂量

3.4.2中剂量

3.4.3高剂量

3.5毒性研究中暴露评价的范围

3.6对暴露水平解释中的复杂因素

3.7给药途径

3.8代谢产物的测定

3.9数据的统计学处理

3.10分析方法

3.11报告

4不同毒性试验中的毒代动力学

4.1引言

4.2单次给药毒性研究

4.3重复给药毒性研究

4.4遗传毒性研究

4.5致癌性（致瘤性）研究

4.5.1指标或剂量范围的研究

4.5.2主研究

4.6生殖毒性研究

4.6.1引言

4.6.2生育力研究

4.6.3妊娠期和哺乳期研究5．附注

6．参考文献（其他ICH指导原则）

毒代动力学研究：毒性研究中全身暴露的评价

1前言

本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发

作为人用的药品有关。

毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒

性研究的有机组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，以评估药物

的系统暴露情况。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性

问题的相关性（文中其它术语的定义见注释1）1。

制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指

导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学

相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。

毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒

代动力学1”。有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动

力学数据。

毒代动力学试验的试验程序有助于获得受试动物多次重复给药的

药代动力学数据。如果在试验中测定了合适的指标或参数，可避免重

复的毒代动力学研究。获取数据的优化设计可以减少试验动物数。

非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能

有价值。但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。

因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试

验结果和与临床数据比较用于评估人体用药获益风险时可提高毒理学

数据的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和

临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述

受试物的基本药代动力学参数特征。

由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动

力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒

代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒

性试验是否需要获取毒代动力学数

据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获

得足够资料来评价药物的危险性和安全性。

2毒代动力学的目的和测定参数

毒代动力学的主要目的是：

●描述化合物在动物的全身暴露和其与毒性研究剂量水平的关系，

以及与

毒性研究周期的关系。

次要目的是：

●了解毒性研究中达到的药物暴露量与毒理学结果之间的关系，以

评价这些

结果与临床安全性之间的相关性。

●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。

●结合毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。

要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点

进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。这些测定通常包括

血浆（全血或血清）的原形化合物和／或代谢产物