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线粒体稳态失衡和功能障碍在抑郁症发病机制中的作用

【摘要】抑郁症是一种高致残率和高自杀率的常见精神障碍，其发病机制尚不

清楚。大量研究表明抑郁症患者的能量代谢受损，线粒体稳态（线粒体发生、线

粒体融合与分裂、线粒体自噬）调控的关键基因表达改变，线粒体功能障碍引发

的三磷酸腺苷产生减少、活性氧应激、炎症等生物过程在抑郁症的发生发展中发

挥重要作用，但至今机制尚未明确，且存在相互冲突的研究结果。本文从线粒体

稳态失衡与功能障碍2个方面综述线粒体与抑郁症的内在关联及潜在机制，并讨

论了目前研究的局限性，为了解抑郁症发病机制、开发靶向线粒体的新型治疗策

略提供参考。

【关键词】抑郁症；线粒体稳态；线粒体功能障碍；ATP合成；氧化应

激；炎症

抑郁症是一种常见的精神障碍，主要表现为悲伤、快感缺乏，并伴有自我价

值感降低、睡眠障碍等症状，甚至出现自杀倾向［1］。据世界卫生组织报道，

全球抑郁症患者超过3亿人，抑郁症的高发病率和致残率已成为全球疾病经济负

担的主要原因［2］。抑郁症病因复杂，与遗传、环境、心理和生物等因素有关；

抑郁症发病机制可能涉及神经递质缺陷、神经元可塑性受损、内分泌紊乱等［3］。

临床研究、抑郁症动物模型、细胞培养实验表明抑郁症患者、抑郁样动物和神经

细胞能量代谢发生改变，线粒体稳态失衡和功能障碍可能在抑郁症的病因和发病

机制中起关键作用并可能成为抑郁症潜在的治疗靶点［4］。

线粒体是真核生物普遍存在的双层膜结构细胞器，也是真核细胞的主要能量

工厂。成年人大脑是身体代谢最活跃的器官之一，消耗能量占身体总能量供应的

20%。在神经细胞中，线粒体通过电子传递链（electrontransportchain，E

TC）传递电子，产生电化学梯度，催化二磷酸腺苷和无机磷酸盐在氧化磷酸化（o

xidativephosphorylation，OXPHOS）过程中合成三磷酸腺苷（adenosinetr

iphosphatase，ATP）以支持神经发生、神经递质传递、动作电位频率的增加、

静息膜电位的再生和维持、钙稳态等生理活动。大脑能量需求高，微小的能量产

生中断也可能导致巨大的影响。

一、线粒体稳态

线粒体稳态包括线粒体数量、质量以及内环境的稳态，由线粒体发生、线粒

体动力学（线粒体分裂和融合）、线粒体自噬动态调节。线粒体稳态控制着线粒

体的超微结构、线粒体网络组织、线粒体遗传，并通过与内质网等其他细胞器建

立膜接触位点调节信号，对维持神经细胞功能、神经发生、神经可塑性、钙稳态

和神经系统发育至关重要。研究表明线粒体稳态失衡，如线粒体发生减少、线粒

体融合和分裂受损、线粒体自噬缺陷都与抑郁症的发生和发展有关［5］。

1.线粒体发生与抑郁症：线粒体发生是一种产生新的线粒体后代以维持足够

的线粒体数量的再生程序。研究表明影响线粒体发生的主要因素包括转录辅助激

活因子过氧化物酶体增殖体激活受体-γ辅助激活因子1α（peroxisomeproli

ferator-activatedreceptorgammacoactivator1alpha，PGC-1α）、核

呼吸因子1（nuclearrespiratoryfactor1，NRF1）、核呼吸因子2（nucle

arrespiratoryfactor2，NRF2）、Sirtuin1（SIRT1）、线粒体转录因子A

（mitochondrialtranscriptionfactorA，TFAM）等［8］。上述因子的改变

可能中断线粒体发生，然后诱导线粒体功能障碍，最终导致抑郁症。

PGC-1α是线粒体发生的主要调节因子，在抑郁症的病因学中发挥重要作用。

临床研究表明一些伴精神病性症状的单相抑郁患者全血中PGC-1α水平降低

［6］。1项研究发现抑郁症患者外周血单核细胞（peripheralbloodmononucl

earcells，PBMCs）中PGC-1α及其下游基因TFAM和NRF1的表达下调［7］。

临床前研究证明高脂肪饮食可通过抑制CREB/PGC-1α信号通路和海马线粒体

功能障碍诱导小鼠抑郁样行为［8］。此外，Hu等［9］的研究发现CUMS诱导的

抑郁样大鼠海马线粒体发生被破坏与PGC-1α、FNDC5、BDNF表达减少和PGC-

1α/FNDC5/BDNF通路的抑制密切相关。同样，Wu等［10］报道了慢性不可预见

性温和应激（chronicunpredictablemildstress，