常见疾病病因与治疗方法-遗传性共济失调.pptVIP

其他类型突变包括CTG三核苷酸（SCA8）和ATTCT五核苷酸（SCA10）重复序列扩增，这种扩01增片断的大小与疾病严重性有关。0201SCA是由相应的基因外显子CAG拷02贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致03（SCA8除外）。04每一SCA亚型的基因位于不同的染色05体，其基因大小及突变部位均不相06同。SCA有共同的突变机制造成01SCA各亚型的临床表现雷同。02然而，SCA1各亚型的临床表03现仍有差异，如有的伴有眼04肌麻痹，有的伴有视网膜色05素变性，提示除多聚谷氨06酰胺毒性作用之外，还有07其它因素参与发病。08第二节遗传性共济失调（hereditaryataxia）遗传性共济失调指一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病。临床症状复杂，交错重叠，具有高度的遗传异质性，分类困难。部位：1遗传性共济失调主要损及小脑2及其传导纤维受累，并常累及3脊髓后柱、锥体束、桥脑核、4基底节、脑神经核、脊神经节5及自主神经系统。6世代相接的遗传背景；共济失调的临床表现；小脑损害为主的病理改变。三大特征：传统分类：1根据主要受累部位分为脊髓型、脊2髓小脑型和小脑型。3Harding（1993）提出根据发病年龄4、临床特征、遗传方式和生化改变5的分类方法已被广泛接受。近年来6常染色体显性小脑共济失调7（autosomaldominantcerebellarataxia8，ADCA）9部分亚型的基因已被克隆和测序弄清了致病基因内三核苷酸如（CAG）的拷贝数逐代增加的突变是致病原因。因为ADCA的病理改变以小脑、脊髓和脑干变性为主，故又称为脊髓小脑性共济失凋（spinocerebellarataxia，SCA），根据其临床特点和基因定位可分为SCA1-21种亚型。病名遗传方式染色体定位三核苷酸重复起病年龄（岁）早发性共济失调（20岁前发病）常染色体隐性遗传Friedreich共济失调AR9qGAA（N＜42，P＞65～1700）13（婴儿～50）腱反射存在的类Friedreich共济失调Marinese-Sj?gnen综合征晚发性共济失调常染色体显性小脑性共济失调（ADCA）伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，但无视网膜色素变性（ADCAI）SCA1AD6qCAG（N＜39，P≥40）30（6～60）SCA2AD12qCAG（N=14～32，P≥35）30（婴儿～67）SCA3（MJD）AD14qCAG（N＜42，P≥61）30（6～70）SCA4AD16qSCA8AD13qCTG（N=16～37，P＞80）39（18～65）伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜变性（ADCAII）SCA7AD3pCAG（N＜36，P≥37）30（婴儿～60）纯ADCA（ADCAⅢ）SCA5AD11cent30（10～68）SCA6AD19pCAG（N＜20，P=21～29）48（24～75）SCA10AD22p35（15～45）齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩AD12pCAG（N＜36，P≥49）30（儿童～70）已知生化异常的共济失调维生素E缺乏共济失调低β蛋白血症线粒体脑肌病母系遗传线粒体DNA突变氨基酸尿症肝豆状核变性AR13q14点突变18（5～50）植烷酸累积症（Refsum）共济失调毛细血管扩张症（ataxiatelangiectasia）AR11p一、Friedreich型共济失调（Friedreichataxia）（一）概述1、概念Friedreich型共济失调是小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病，由Friedreich（1863）首先报道。2、发病特点为常染色体隐性遗传，男女均受累，人群患病率为2/10万，近亲结婚发病率高可达5.6%～28%。儿童期发病，肢体进行性共济失，伴有发音困难、锥体束征、深心脏损害等。调，腱反射消失，Babinski征阳性感觉异常、脊柱侧突、弓形足和3、临床特征病因及发病机制Friedreich共济失调（FRDA）是由位于9号染色体长臂（9q13-12.1）frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致。95%以上的病人有该基因第18号内含子GAA点异常扩增，正常人GAA重复42次以下，病人异常扩增（66～1700次）形成异常螺旋结构可抑制基因转录。Friedreich共济失调的基因产物