地中海贫血诊断和治疗的进展.ppt

测定血清铁蛋白(SF),简便可行，但影响因素较多；肝穿刺后测定肝组织的铁含量，此法较准确,但属损伤性检查，一般医院难于实行；像学方法如MRI，此法虽简便但准确度不够且费用高如有铁超负荷，则开始使用铁螯合剂(3.2mg/g干肝组织或血清铁蛋白＞铁负荷的评估方法：不当(铁负荷轻而用大剂量DFO）,可致白或持续静脉滴注8～12小时等方法长期应用以控制铁蛋白在1000～2000μg/L内障、听力丧失、长骨生长障碍等副作用缺点是使用较麻烦,病儿依从性差，如使用20～60mg/kg.d，每周应用5～6天之间为理想，采用连续皮下注射12小时，DFO剂量口服铁螯合剂deferiprone(L1)化学名羟基吡啶1，二齿状分子结构以3:1与Fe3+结合，结合效率差些吸收快，迅速转化成活性形式，排泄快1984年临床实验，1995年上市(卬度)常用量75mg/kg.d短期疗效较差，长期疗效仍有争议副作用：关节痛、(常见)粒细胞减少(严重)、锌缺乏、胃肠反应、肝功能异常ICL670三齿状分子结构三氮唑化合物以2:1与Fe3+结合吸收快，在血循环中存活几小时效果为DFO的5倍，L1的10倍剂量20mg/kg.d副作用：胃肠反应，皮疹。肝肾功能无影响。动物实验肾小管上皮细胞有改变(非铁超负荷)造血干细胞移植（HSCT）01是目前能够根治重型β地贫的一种治疗方法02HSCT分为骨髓移植(BMT)、脐血移植(UCBT)和外周血干细胞移植（PBSCT）03胎儿期予HSCT:宫内造血干细胞移植(IUSCT)041982年首例成功至今全世界应用已达1000余例长期生存率达80％供体来源困难，费用昂贵血BMT治疗重型β地贫1989年首例UCBT治疗范可尼贫血成功1995年泰国治疗HbE／β地贫获得成功1998年1月中山二院在内地开展首例不少医院开展，总数已超过100例由血缘相关发展至无血缘相关HLA位点由全相合发展至1～3个位点不合UCBT治疗重型β地贫异基因外周血干细胞移植(Allo-PBSCT）1989年治疗1例慢性白血病取得成功，血细胞分离机从外周血可采到足够的造血干细胞供者无需麻醉，安全PBSCT治疗地贫国外从1996年开始，香港1998报告３例，内地1999年中山二院首例，各地陆续开展0102国外于1996年开始报告，但至目前仅数例01国内尚未开展02宫内造血干细胞移植壹根治性基因治疗（基因矫正治疗）肆1984年开始基因治疗的研究，进展缓慢，其原因之一是载体问题，二是转导的β珠蛋白基因片段的大小。叁β地贫是β珠蛋白基因的单基因缺陷遗传病，理论上是基因治疗最理想的模型贰基因矫正治疗是把正常的目的基因导入体内，并达到适当、有效、持久的表达，以完全取代原来的病态基因基因治疗β珠蛋白基因族非常庞大，调控也非常复杂β珠蛋白基因组上游基因调节元件即位点调控区(locuscontrolregion,LCR)的DNase敏感（hypersensitive,HS）片段（包括HS2、HS3、HS4）对转导后的基因表达非常重要。逆转录病毒载体01常用癌瘤逆转录病毒（onco-retroviralvector）携带β珠蛋白基因及其调节元件02将人珠蛋白基因导入小鼠红白血病(MEL)细胞进行培养,可成功表达β珠蛋白03在小鼠动物模型上将β基因通过逆转录病毒载体转染鼠造血干细胞,在受体红细胞中获得表达。将人β珠蛋白基因导入β地中海贫血小鼠体内,其症状可获得部分改善04逆转录病毒载体有如下缺点：载体的容量有限（仅7kb左右），无法完全包含β珠蛋白基因组及其上游LCR片段，因而表达效价低和不稳定；②不能转染静止期细胞；③病毒随机插入靶细胞的基因组中可使插入点附近的基因表达失控，插入的基因也有可能不恰当的表达；④病毒可能感染宿主；⑤致癌作用，动物实验已发现淋巴瘤发生。地中海贫血诊断和治疗的进展中山大学附属第二医院儿科李文益发病率(含杂合子)：1全世界约1.5亿人携带血红蛋白病基因2全国：异常血红蛋白0.33%3α-地贫2.64%4β-地贫0.66%5广东：α-地贫7.3%(9.64%)6β-地贫1.83～3.36%(3.54%)7广西：α-地贫14.9%8继发性α-地贫901遗传学02α珠蛋白基因簇位于16号染色体上03β珠蛋白基因簇位于11号染色体上