肿瘤生物学及基因治疗.pptVIP

肿瘤生物及基因治疗概述近年来肿瘤的治疗已取得长足的进展，手术、放疗和化疗已构成肿瘤治疗的三大模式。这些治疗方法着眼于直接杀伤肿瘤细胞，常难以彻底消灭肿瘤细胞，又易损伤正常组织，特别是损伤机体抗肿瘤防御中占重要地位的免疫系统，尤其影响细胞免疫。而以免疫治疗为基础发展而来的生物治疗日益显示出良好的应用前景，成为肿瘤治疗的第四模式。肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法，其特征表现为不仅通过基因重组获得大量生物制剂，而且其生物学效应包括免疫、神经和内分泌整个调节系统。抗肿瘤机制包括：1.增强宿主的防御机制效应，降低荷瘤宿主的免疫抑制，以提高对癌瘤的免疫应答能力2.给予天然的或基因重组的生物活性物质，以增强宿主的防御机制3.修饰肿瘤细胞诱导强烈的宿主反应4.促进肿瘤细胞的分化、成熟，使之正常化5.减轻放疗、化疗的不良反应，增强宿主的耐受性。肿瘤生物反应调节剂范畴包括：1.细胞因子、2.抗肿瘤各类细胞3.造血干细胞4.抗体5.基因治疗6.肿瘤疫苗7.抗血管生成类8.细胞分化诱导剂9.酶制剂及酶抑制剂10.某些菌类及其有效成分（如：卡介苗、短小棒状杆菌）11.植物药包括中药的有效成分（如：香菇多糖、黄芪多糖）12.有机酸及小分子合成物（如：左旋咪唑）13.其他。1细胞因子2干扰素3多个研究表明，IFN一旦与细胞膜结合，就会在细胞间产生一系列复杂的变化，包括对某些酶的诱导作用可增强巨噬细胞的吞噬活性，同时增强淋巴细胞对靶细胞的毒性，所有这些活性均可导致IFN发挥其临床功效。4在临床上可治疗慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、类癌等各类生物治疗的概况IL-2在T细胞的生长成熟中起关键作用，包括诱导抗原刺激T细胞增值，增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用，促进B淋巴细胞的增值和分化，诱导大颗粒淋巴细胞、NK细胞的MHC非限制性LAK活性，促进巨噬细胞分泌TNF，及对其他细胞因子的诱导作用。可治疗肾癌、黑色素瘤及恶性胸腔积液等。白介素造血生长因子G-CSF、GM-CSF、EPO等。12促红细胞生成素（EPO，Erythropoietin）直接作用红细胞的祖细胞，促进红细胞生成。3粒细胞集落刺激因子（G-CSF，Granulocyte-colonystimulationfactor）可加速成熟中性粒细胞的生成，并促进其从骨髓向外周血释放，增强其功能，游走能力和吞噬杀菌能力。肿瘤坏死因子TNF在体内引起肿瘤坏死，使肿瘤体积缩小甚至消失。其对毛细血管内皮细胞有直接细胞毒作用。还能增加血管内皮表面MHC-I类抗原表达并能增强NK细胞及巨噬细胞的细胞毒作用，诱导IL-2的合成和Fc受体、Ia抗原的表达。但目前我国尚无正式批准上市的制剂。Herceptin（赫赛汀）：为人源化的嵌合单抗，靶目标是癌基因在细胞膜上的表达产物HER-2蛋白，约三分之一的乳腺癌病人都有过表达。现赫赛汀+化疗为HER-2高表达的乳腺癌标准治疗方案。Rituximab（美罗华）：是由IgG1Kappa抗体与鼠的抗CD20抗体可变区相结合的，可识别带有CD20细胞标记的恶性B细胞和正常B细胞，但对其他正常细胞无作用。作用机制：①可以诱导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）②诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）③诱导程序化细胞死亡即凋亡④使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。R-CHOP方案现为CD20表达阳性B细胞淋巴瘤标准化疗方案。单克隆抗体表皮生长因子受体（EGFR）是一种糖蛋白的跨膜受体、是酪氨酸激酶生长因子受体家族又一成员，也叫HER-1。该家族有4个受体，分别为HER-1，HER-2，HER-3和HER-4。胞外部分能够与多种生长因子结合，胞内部分具有酪氨酸激酶活性，激活后能够将下游靶蛋白磷酸化，从而将配体的信号传导至胞内，引发与细胞生长、繁殖、凋亡、分化相关的一系列变化。体外实验表明：阻断EGFR通路既能抑制肿瘤细胞在化、放疗后的损伤修复能力，又能抑制肿瘤内部新生血管生成，促进凋亡、抗分化增值和抗细胞迁移等方面而实现抑制肿瘤生长的目的。信号转导抑制剂制剂（TKI）：吉非替尼，厄洛替尼等。不能增强化疗疗效。小分子酪氨酸激酶抑血管生长等，与化疗联合可增强疗效。NSCLC的化疗已进入一个平台期，无论是增加药物的剂量和改变用药的方法，都没有提高治疗的有效率和患者的生存期。近年治疗NSCLC的热点转为靶向治疗。单克隆抗体：贝伐单抗，西妥昔单抗和抗吉非替