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第十八章药物制剂的稳定性

概述

药物制剂的稳定性包扌舌化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。

化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量（或效价）、色泽产生变化。

物理稳定性方面，如混悬剂屮药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。

生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

第一节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施

一、药物稳定性的化学动力学基础

（一）反应级数

研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。

反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。

反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。

在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。

降解速度与浓度的关系：

-dC/dt=kC

1?零级反应

零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。

零级反应的微分速率方程为：

-dC/dt=kO积分得：C=Co-kot

dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；c—反应物的浓度；n—反应级数;n=0为零级反应；”二1为一级反应；斤二2为二级反应，以此类推。

—级反应

一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。

其速率方程为：?dC/dt=kC

积分式为：lgC=-kt/2.303+lgCo

式中，k——一级速率常数，其量纲为［时间卜1。以lgC与t作图呈宜线，直线的斜率为-k/2.303,截距为lgCoo

（-）影响药物化学降解反应速度的因索

浓度：一级降解反应的速度与制剂中药物浓度成止比

温度：药物制剂在制备过程中，往往需耍加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度（温升，通常反应速度加快）对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。

pH：液体制剂只有在某一或儿个特定的pH范围内比较稳定，酸或碱可以使溶液中不同反应的速度增大，即发牛催化作用。在专属酸或碱催化反应中，pH值通过对反应速度常数K的影响而影响制剂的稳定性。

水分：水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜屮进行。无论是水解反应，述是氧化反应。液体制剂更应采取措施延缓水解。

光线：光提供活化能，引发化学反应。制剂成分的变化反应（氧化、水解、聚合等）均可因光线照射而发生，如：酚类的氧化、酯类水解、挥发汕的聚合等。

（三）中药制剂的化学降解

易水解的药物

包括酯类、酰胺类药物、甘类药物

酯类（包括内酯）：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸、酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解

酰胺类（包括内酰胺）:氯霉素、青霉素类、头抱菌素类（不稳定的b■内酰胺环）

甘类：酸碱催化加速反应，常用高浓度乙醉等非水溶剂或混合溶剂抑制水解。

易氧化纱物

具有酚疑基或潜在酚疑基的有效成分，易被氧化；含有不饱和碳链的汕脂、挥发油等。光、氧、金属离子的影响。

两个或多个分子的聚合、旋光性药物变旋、同质多晶型药物的晶型转变，酶类、蛋白质等药物的变性等也是药物分解变质的原因

二、影响中药制剂稳定性的因素及提高稳定性的措施

（-）处方I大I素及制备工艺对药物制剂稳定性的影响及解决办法

制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性，还与药物氧化关系密切。

pH值影响：许多酯类、酰胺类药物常受H+或0H■催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。根据动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH■速度图。在pH■速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH,以pHm表示。保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温,例如60°C）下进行加速实验。求出各种pH下的速度常数（k）,然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。

pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方而。如大部分生物碱在偏酸性溶液屮比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。

溶剂、基质和其他辅料的影响

有离子或极性分子参与的水解反应，有时采用非水溶剂（介电常数J）如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定（地西泮）注射液等。

在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调pHo因而存在离子强度对降解速度的影响。

表面活性