糖尿病治疗进展.pptVIP

0.00.51.01.52.02.50100200300时间(h)葡萄糖输注速率(mg/kg/min)PopulationmeanpredictedGIRvs.timeNN1250甘精胰岛素作用特点更长的作用时间-剂量更灵活，受错误注射剂量影响小在病人中的变异度小-低血糖更少治疗成功率高NN1250与甘精胰岛素对比(每日1次):1期临床数据具有葡萄糖感受器分子的类似物基本原理:按需释放有活性的胰岛素期望更满意的血糖谱（减少餐后血糖高峰）期望低血糖事件发生更少程序:设计葡萄糖依赖的自聚性胰岛素类似物0102葡萄糖依赖的胰岛素合成01Glucose’receptor’02Glucose’mimetic’葡萄糖受体:硼与碳水化合物/多元醇以mM的亲和性结合硼多元醇胰岛素硼－多元醇分子小，不影响生物学活性glucose’mimetic’硼－多元醇修饰的胰岛素为研发葡萄糖敏感的胰岛素提供了潜在可能010203硼－多元醇修饰的胰岛素形成可溶性高分子量无活性自聚体，在毫摩尔/升浓度范围的碳水化合物作用下可释放出有活性的胰岛素单体。待解决的主要问题在山梨醇（小的碳水化合物）作用下可有效释放，但葡萄糖促进其释放胰岛素单体作用很弱。肝脏优先的胰岛素类似物程序:设计优先和胰岛素受体?亚单位结合的类似物模拟生理性的胰岛素分泌期待更少的低血糖事件期待体重获益基本原理:口服胰岛素面临的挑战作为多肽链,可被胃肠道的消化酶降解失活。进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。口服胰岛素本身有构象稳定性问题。2341耐酶的位点研究ssA链B链A1B1A21B30ssss酶切位点酶切位点抗蛋白水解的胰岛素类似物抗糜蛋白酶的胰岛素类似物HI类似物1类似物2类似物3胰岛素口服给药途径的研究吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂微粒给药系统脂质体乳剂其他（结肠定位片，肠溶包衣）吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂

01?增加肠黏膜的通透性?疏松上皮细胞间的紧密联结?促进肠黏膜对大分子的吸收常用的有EDTA、柠檬酸、水杨酸、胆酸盐脂肪酸及其衍生物等。吸收促进剂02?抑制胃肠道消化酶对胰岛素的降解?延长胰岛素在吸收部位的停留时间常见的有抑肽酶,胰蛋白酶抑制剂,凝乳蛋白抑制剂,Bow－man－Birk酶抑制剂。酶抑制剂微粒给药系统010204保护胰岛素不被胃酸破坏显著提高胰岛素的生物利用度微粒载药制剂包括微囊,微球,纳米粒,纳米囊肠促胰岛素及类似物GLP-1是一种肠促胰岛素，可通过促进胰岛β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰岛α细胞胰升糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲等多重作用机制而发挥降糖效应，但可被二肽基肽酶-4（dipeptidylpeptidase4，DDP-4）快速降解，故其在血中的半衰期仅为1～2min，需要持续输注才能发挥作用。DPP-4抑制剂可与DPP-4竞争性结合而抑制其活性，提高内源性GLP-1水平，从而发挥降糖作用。临床试验显示，DPP-4抑制剂单药治疗或与其他口服降糖药联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制和β细胞功能，且不增加体重，低血糖发生率与安慰剂相似。这类药物为口服制剂，其降低HbA1c的强度比GLP-1受体激动剂小，但没有后者的胃肠道不良反应，耐受性良好。以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940模拟GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)01不被DPP-4降解的GLP-1衍生物02能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类03延长内源性GLP-1活性的药物04DPP-4抑制剂05GLP-1类似物的研发Exendin-4AmylinLilly（AC2993，ByettaTM）作为人工合成的Exendin-4，在体内的半衰期达到4小时左右。LiraglutideNovoNordisk（NN2211），是一种酰胺化修饰的GLP-1长效类似物，半衰期为12小时。CJC-1131加拿大Conjuchem，其N端第2位的L-Ala被D-Ala取代，并在C末端连接酰胺类化合物，半衰期长达10-12天。ZP-10丹麦