药物设计学-肽拟似物医学.pptVIP

用作抗血栓药物的凝血酶抑制剂cyclotheonamide(CIA)也是模拟凝血酶和底物作用过渡态的类似物，其中含三肽片断的D-Phe-Pro-Arg是对酶活性中心的重要识别基团。含有二氟酮基的对于老年痴呆症（AD）有一定作用的γ-分泌酶抑制剂就是一类模拟酶作用过程的过渡状态结构模拟物*＃问题：进行肽键的拟向操作的同时，会变换氨基酸的构型，有L-氨基酸变成D-氨基酸，得到的肽模拟物为反向-翻转异构体（retro-inversoisomer）如果所有的氨基酸都改变构象和肽键的方向，除脯氨酸残基外，仍保持原来侧链的拓扑结构，为对肽链作构象限制，但不能作为蛋白酶的底物。反向-翻转异构体若不是环状肽时，末端相对应的电荷是相反的，因而不能与受体结合。＃解决方法※末端引进“假端基”※只对肽链中间一段作反向-翻转修饰，保持肽链两端结构不变3、类肽的设计*类肽peptoid将C上的侧链结到N上，得到N-取代的氨基酸多聚体成为类肽与天然存在的肽相比，类肽分子中存在非手性的柔性主链，并有分割开的功能基团，其构象变化比肽多，同时不能形成分子间氢键，分子的空间效应有所变化。类肽的酶解稳定性提高，因无手性中心，易于合成某些类肽结构㈡、针对肽的高级结构的修饰*231多数肽类和蛋白质表现出构象限定良好的二级结构，由于肽类的柔性，使二级结构也发生构象变化肽类的二级结构拟似物整体分子构象的限制．蛋白质的二级结构1、肽类二级结构的分子拟似物*蛋白质的二级(Secondary)结构是指肽链的主链在空间的排列,或规则的几何走向、旋转及折叠。它只涉及肽链主链的构象及链内或链间形成的氢键。主要有α-螺旋(α-helix)、β-折叠(β-fold)、β-转角(β-turn)、γ-转角(γ-turn)等。⑴、β-转角拟似物*在?-转角部分，由四个氨基酸残基组成;弯曲处的第一个氨基酸残基的-C=O和第四个残基的–N-H之间形成氢键，形成一个不很稳定的环状结构。这类结构主要存在于球状蛋白分子中。?-转角

?-turn*肽及蛋白中肽链经常出现180`以上的回折，在有四个连续的氨基酸残基构成的这种回折部分就是β-转角。在有些蛋白质中，暴露在外的β-转角结构可能就是为识别位点部分，为此，设计系列β-转角拟似物，这些结构引入活性肽，显示出高活性。β-转角是由四个氨基酸形成,第一和第四氨基酸之间形成氢键,使之稳定β-转角⑴、β-转角拟似物某些非肽类的β-转角拟似物*AIDS致病因子HIV-1先与靶细胞结合成融合体，去壳后其RNA进入含有糖蛋白CD4-T的宿主细胞。研究表明，CD4的第40~45氨基酸残基是与HIV糖蛋白120结合的重要结合域，该片断也含有一个暴露于肽链表面的β-转角γ-转角(γ-turn)拟似物γ-转角是由三个氨基酸形成在第一和第三个氨基酸间形成氢键γ-转角γ-转角拟似物?-折叠*?-折叠是由两条或多条几乎完全伸展的肽链平行排列，通过链间的氢键交联而形成的。肽链的主链呈锯齿桩折叠构象在?-折叠中，?-碳原子总是处于折叠的角上，氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直，两个氨基酸之间的轴心距为0.35nm；?-pleatedsheet?-折叠拟似物3、类肽设计的基本策略(FarmerRule)应从可以产生具有特异性活性的尽可能简单的结构（产生活性的药效基团结构）开始设计肽拟似物。一般，疏水性氨基酸残基有利于与受体的结合，而极性残基很可能是产生内在活性所必须的。非肽拟似物应不占据外部空间，同时在向非肽拟似物转化的过程中，为避免功能基团的丢失，相应的功能基应尽量保留，尤其是在进行转化的初始阶段。在从肽拟似物结构中发现先导化合物以前，应最大限度的保持原肽类构象的可变性。相对而言，肽类二级结构的α-螺旋和β-折叠的拟似物往往缺乏选择性，而三级结构的选择性作用也许会更强一些。因此不仅要关注对肽链骨架拓扑学结构的模拟，还应该模拟肽类三级结构。药物设计的实验性研究应该在设计过程中不断的进行，而且要进行包括对生物活性，吸收，首过代谢，中枢神经系统透过性，水溶性等方面的研究，合理的推出构效关系肽拟似物设计的步骤：*首先将具有多个功能区的蛋白质分子分解成小的构象固定的片段（有活性的小肽），这些重要功能区的模拟物可能具有比天然蛋白质更佳的特异性和治疗效果；01确定活性肽的药效团，药效团的空间位置和距离，即建立药效团模型；01进行全新设计，按照药效团模型，将药效团移植到非肽类、刚性的骨架模板上；再进行活性测试，在生物活性指导下对设计的化合物进行进一步的改造。01二、肽拟似物设计的基本方法*、针对肽的一级结构的修饰1针对氨基酸的