cde发布细胞治疗产品临床试验药学研究申报考虑要点.pdfVIP

2018年3月13日，国家食品药品监督管理药品审评发布了细胞治疗产品申请临

床试验药学研究和申报考虑要点。

附全文：

细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点

疗产品的批准上市，为晚期患者的治疗带来新希望。CAR-T细胞产品属于“活”的细

胞药物，且不能耐受灭活/终端灭菌处理，产品本身具有高度的“个性化”和“异质

性”，生产工艺与质量控制具有较强的“复杂性”和“特殊性”。此前，按照“医疗技术”

开展的非临床试验取得了一些研究资料，但是按照药品研发与申报，已受理申报资料的

完整性、规范性、溯源性及质量体系和风险控制要求存在较多，影响审评进度。

为鼓励CAR-T类产品创新，满足临床用药亟需，做好申请临床试验阶段药学研究和申报

资料的整理准备，提请申请人在遵循技术指导原则要求开展相关研究的基础上，特别关注以

下方面药学研究和申报资料的考虑要点。

1、生产原料（供者细胞、试剂/培养基）

自体细胞筛查应参照医疗管理的相关规定，进行HIV-1/2、HBV、HCV、等项筛查。

供者细胞需使用单采机进行。

质粒生产过程中建议避免使用β-内酰胺类抗生素。如需使用，应对抗生素的残留量进行控

制和安全性评估；包装细胞培养过程中如使用胰酶，建议采用重组胰酶；应说明CAR-

T细胞生产过程中细胞培养基，是否含有人源/动物源性成分并进行风险评估。如培

养基中含有成分，应符合关于《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）

相关规定及解读文件的要求。

2、生产工艺（质粒、，CAR-T细胞）

质粒应提供调控元件和改构序列的研究资料。重组工程菌应按照《药典》相关要求完成

二级或三级菌种库的建立和检定，质粒应进行全并完成菌株传代稳定性研究。

包装细胞（如：293T细胞）应提供细胞、传代等资料，并按照《药典》

相关要求完成二级或三级细胞库的建立和检定。细胞建库过程应符合GMP规范（可参照

生产用细胞基质相关要求）。

CAR-T细胞生产工艺方面，在申报临床阶段应提供初步的工艺可行性开发资料和关键步骤

的性资料，拟定生产工艺应有相应的研究数据支持。CAR-T细胞产品生产过程，应对

不同患者的细胞操作进行严格的时间/空间，防止和交叉污染等问题的发生。

CAR-T细胞产品生产过程应严格符合GMP规范。

质粒、载体、CAR-T细胞的生产和环境要求应符合GMP规范。

3、质量研究（质粒、，CAR-T细胞）

质量研究应重点关注安全性相关项目并进行风险评估。

质粒的质量标准，建议包括：pH值、外观、含量、260/280纯度、质粒同质性、酶

切鉴定、、无菌、内毒素、宿主RNA残留、宿主组残留、宿主蛋白残留等。

载体质量标准，建议包括：外观、pH值、渗透压摩尔浓度、CAR鉴定、滴

度（化学测定及生物学功能测定）、残留、残留宿主转移（如SV40、E1A

CAR-T产品的质量标准，建议包括：pH值、外观、渗透压、活细胞密度、细胞活率、CD3+

T细胞比例、CD3+CAR+细胞（比例、计数）、无关细胞比例（如CD19+B细胞）、细

胞分型、生物学活性、载体拷贝数、RCR/RCL、无菌、内毒素、支原体、磁珠残留（如适

用）等。

参比品方面，质粒和建议建立参比品；CAR-T细胞的参比品应能满足指示细胞生物活

性的要求和提示检测系统中的偏移，同时应提供必要的方法学研究与验证资料。

基于RCR/RC