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百日咳临床研究进展

综述百日咳（pertussis或whoopingcough）是一种呼吸道传染疾病，曾有很高的发病率和病死率。20世纪初，在婴儿中病死率高达10%。随着免疫接种的应用，百日咳发生率明显下降，但过去十余年间，百日咳在世界范围内大规模重现（resurgence），主要累及婴儿和青少年。BP主要通过飞沫传播，家庭成员间的相互传播十分常见。感染者在整个卡他期、痉咳出现后3周或有效抗生素治疗的5d内都具有传染性。无免疫力的婴儿传染期可能更长。百日咳的许多临床特征常常被忽视，从而造成诊断不足和治疗延误。绝大多数百日咳患者的病原是百日咳鲍特菌，副百日咳鲍特菌、支气管炎鲍特菌也可以引起类百日咳样症状。现有的预防免疫策略对新生儿保护作用不足，近来多个国家地区检出霍氏鲍特菌，感染该菌可出现类百日咳样症状，年长儿易感，提示疫苗对该菌株感染的保护作用不足。部分地区的流行病学调查发现，BP流行与川崎病、哮喘、过敏性疾病的发病存在相关性。百日咳再现由于对百日咳的认识及诊断水平的提高，使得百日咳主动监测系统更加完善；目前流行的百日咳菌株的粘附素、百日咳毒素及其启动子区域存在基因突变，这可能是导致疫苗效力降低及或加快疫苗诱导的免疫力下降的原因；有研究认为无细胞百日咳疫苗不能诱导永久免疫[17]，但其在百日咳的流行中所扮演的角色目前还没有形成统一的看法；自然感染后的免疫保护和疫苗诱导的免疫保护能力的下降是导致百日咳再现的原因，但其对再现的影响有多大仍存在争议。3214发病机制BP感染人体的过程包括：粘附于呼吸道上皮细胞，增殖并产生毒素，调控宿主免疫，产生局部或全身症状，慢性感染或BP清除等。BP可以在呼吸道上皮细胞内存活，逃避宿主攻击，并在适当时机移出细胞外。对BP感染的死亡病例进行肺组织病理检查后发现，坏死性细支气管炎、肺泡内出血和纤维蛋白性水肿是主要病理改变；01死亡病例存在胸腺严重皮质耗竭、淋巴结内淋巴细胞耗竭和脾脏白髓枯竭现象；02提示BP感染后，触发了一系列级联反应，造成肺血管收缩、血管腔内出现白细胞团块，导致低氧血症和难以控制的肺高压。03百日咳通常没有发热，几乎没有呼吸系统外的播散，百日咳相关的急性播散性脑脊髓炎、溶血尿毒综合征、过敏性紫癜，提示其更接近一种毒素介导性疾病。许多流行病学资料显示，疫苗接种减少了百日咳的报告病例，但未影响BP在人群中的传播。推测百日咳可能由两种或两类毒素介导，即百日咳毒素（PT）和尚未明确的“咳嗽毒素（coughtoxin）”。01百日咳毒素（PT）与严重并发症、逃避宿主免疫攻击相关，但不是造成痉挛性咳嗽的原因；02PT相关的多系统受累仅见于初次感染，免疫接种后和再次感染的患者往往仅有咳嗽症状。03“咳嗽毒素”是一种低免疫原性的物质，针对该毒素的特异性免疫会很快衰减，这可能也是疫苗接种不会完全阻断百日咳典型症状的原因。临床表现百日咳的潜伏期通常是7～10d，也可短至4d，长达21d，长于多数病毒性下呼吸道感染。01患者症状变异度大，从无症状或轻微呼吸道感染到危及生命。03研究家庭聚集性病例后发现，首发病例与续发病例的发病间隔中位数为17d。02疾病的严重程度与患者年龄、免疫状态和是否存在混合感染有关。04典型临床表现百日咳患者典型病程一般持续2～3个月，分为3个阶段：卡他期、发作期、恢复期。除了咳嗽及继发于痉挛性咳嗽的症状，百日咳会出现其他系统受累的表现：A如淋巴细胞增高；胰岛素分泌失调；咳后呕吐造成的脱水和营养不良；神经系统改变，包括精神意识改变、晕厥、惊厥；感染清除后痉挛性咳嗽反复发作等。B发热通常不是百日咳的典型表现，出现发热往往提示继发或混合感染。C不典型临床表现小婴儿、青少年和成人的症状可能不典型。01个月内婴儿的卡他期可以短至无法识别，而发作期和恢复期会相应延长；02呼吸暂停、心动过缓和喂养困难是6个月内婴儿可能出现的临床表现，重症患儿常在咳嗽后出现屏气、呼吸停止甚至呼吸衰竭。03因此，小婴儿出现阵发性咳嗽、发绀却无发热时，要警惕百日咳。04年长儿最突出的症状是长期慢性咳嗽。研究发现12%～32%的青少年和成人慢性咳嗽病例是百日咳所致。感染后的1年内痉咳可复发。BP感染是未免疫或未获得完全免疫的婴幼儿迁延性咳嗽的重要致病因素之一，也是年长儿童持续性咳嗽的一个重要致病因素。百日咳感染可以出现下呼吸道感染的临床表现，某些病例类似毛细支气管炎，在毛细支气管炎的鉴别诊断中应包括百日咳。研究发