《生物化学》第28章肿瘤的分子基础-教学课件（非AI生成）.ppt

生长因子（growthfactor,GF）是一类能促进细胞增殖的肽类，通过与质膜上的特异受体发挥作用。三、生长因子是一类能促进细胞增殖的肽类生长因子发挥作用的方式有几种：①内分泌（endocrine）②旁分泌（paracrine）③自分泌（autocrine）*对某些细胞同时有促进和抑制作用肾、血小板转化生长因子β（TGFβ）类似于EGF转化细胞或肿瘤细胞的条件培养基转化生长因子α（TGFα）促进间充质及胶质细胞生长血小板血小板衍生生长因子（PDGF）对交感及某些感觉神经原有营养作用鼠唾液腺神经生长因子（NGF）刺激T细胞生长条件培养基白细胞介素2（IL-2）刺激T细胞生成白介素2条件培养基白细胞介素1（IL-1）促进多种细胞增殖各种细胞成纤维细胞生长因子（FGFs）（至少9个家族成员）调节早成红细胞增殖肾、尿液红细胞生长素刺激多种上皮和内皮细胞生长鼠唾液腺上皮生长因子（EGF）功能来源生长因子生长因子的分类和功能*①酪氨酸蛋白激酶受体途径②Ras-MAPK途径③PI3K途径④磷脂酶C途径⑤Wnt途径⑥Hedgehog途径⑦TGF-β途径四、癌基因信号途径异常与肿瘤异常增殖和分化相关癌基因及生长因子相关的信号途径为：*（一）某些癌基因产物/生长因子通过PI3K途径调节细胞生长磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）有两个亚基，一个为p85调节亚基，另一个为p110催化亚基。*Wnt接受外信号，APC失活或相伴随的Axin失活，使β-连接素稳定、并在细胞核内积聚。β-连接素通过与Tcf/LEF等转录因子相结合共同发挥作用，促进下游分子细胞周期蛋白D1、CuyC等的表达。（二）Wnt途径调节胚胎的发育和成形无信号时，APC促进β-连接素（β-catenin）降解，阻止其进入核内。*Hedgehog(Hh)信号控制组织或器官形态发生。（三）Hedgehog(Hh)途径的两个调控蛋白是抑癌蛋白哺乳动物hh基因主要有3个成员：Shh、Ihh、Dhh*在静止状态，Ptc结合Smo，抑制Smo的活性；当Hh途径被激活时，Hh结合Ptc-Smo复合物，使Smo活性释放、发挥对Hu途径靶基因的转录调节作用。Hh信号途径反应受两个跨膜蛋白Ptc和Smo调控。Ptc是一种12次跨膜蛋白，Smo结构与FZ相似，为一7次跨膜蛋白，均属抑癌蛋白。*转化生长因子β（Transforminggrowthfactor-β，TGF-β）信号途径对某些细胞（如成纤维细胞）起促进分裂的作用，但对大多数上皮细胞的生长起抑制作用。（四）TGF-β途径抑制大多数细胞生长TGF-β受体是一Ser/Thr蛋白激酶。受体的底物为Smad家族蛋白。Smad与TOXO共同激活时能抑制促细胞生长的基因表达，对细胞的生长、凋亡起调控作用。Smad抑制myc的表达；myc抑制Smad的抑制生长作用。*肿瘤细胞中常表现为促进增殖的信号增强。（五）癌基因/生长因子信号转导异常与肿瘤异常增殖相关癌细胞能分泌更多的生长因子2.生长因子受体数量增多3.信号途径分子异常激活*细胞凋亡（apoptosis）又称程序性细胞死亡（programmedcelldeath），是一种早期以染色体浓缩，晚期以细胞浆、细胞核裂解，或出现凋亡小体为特征性表现的细胞死亡。五、肿瘤细胞异常增殖是细胞凋亡减弱的结果肿瘤异常生长是增殖亢进而死亡减少的结果。*（一）Bcl-2是一种抗凋亡基因最早发现多数非何杰金滤泡状B细胞淋巴瘤存在染色体易位（t（14;18）），是原位于18号染色体的Bcl-2基因被置于14号染色体珠蛋白重链基因调控序列的控制下，从而引起Bcl-2高表达，细胞凋亡明显被抑制。*p53表达增高或激活时，可增强p21转录，使p21蛋白水平升高。抑制CKI活性，阻滞G1/S的过渡，提供DNA修复充足的时间。（二）p53是一种促凋亡基因p53还能诱导多种促凋亡蛋白的表达。p53还可与Bcl-2基因的5’-调控序列的p53阴性反应元件(p53negativeresponseelement,PNRE)相互作用，抑制Bcl-2的表达。*细胞癌变多步骤、多因素多个不同的癌相关基因的异常激活或失活原癌基因激活和抑癌基因失活同时存在六、细胞癌变是多基因、多步骤、多因素的复杂过程多基因协同假说：*①从正常上皮细胞到上皮细胞过度增生可能涉及FAP、MCC基因的突变或缺失；②从上皮细胞过度增生到早期腺瘤可能与DNA低甲基化相关；③从早期腺瘤到中期腺瘤涉及K-ras突变；