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双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展

【摘要】由于存在免疫逃逸，免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗生存获益有限，

促使组合疗法的出现。双重阻断免疫疗法在抗肿瘤作用机制上存在互补，但同时

也增加了治疗相关不良反应的发生风险。双特异性抗体（bsAbs）在一定程度上

实现了疗效与安全性的平衡。但双重ICIs组合疗法和bsAbs均有其局限性。双

重ICIs组合疗法中的固定药物配对以及bsAbs中的固定抗体价态对其剂量、疗

效和适应证施加了诸多限制。免疫相关不良反应和医疗成本的增加，以及治疗方

案的选择，仍是需要长期探索的领域。另一方面，抗体药物偶联物（ADC）的出

现给胃癌靶向治疗带来了革命性的变化。除高特异性的靶标结合特点，ADC类药

物特有的“旁观者效应”使其在靶点低表达类人群中依然有效，扩大其应用人群

范围。然而，抗原水平下调、缺失、突变导致ADC无法结合到靶点，内化通路产

生缺陷或细胞膜上与运输相关的蛋白减少、溶酶体的蛋白水解和酸化功能损坏导

致ADC无法分解，或者溶酶体膜表面的运输蛋白变少导致效应分子无法被运送到

细胞质，可能影响ADC类药物的抗肿瘤疗效。如何实现ADC类药物耐药逆转依然

是今后研究方向之一。

【关键词】胃癌；双免治疗；抗体药物偶联物；联合治疗

在我国，多数胃癌病人在初诊时已处于晚期阶段，药物治疗是其主要选择。

2010年，ToGA研究结果发现，靶向人类表皮生长因子受体2（humanepidermal

growthfactorre⁃ceptor2，ERBB2，亦称HER2）治疗［曲妥珠单抗（Tras

tuzumab）］联合化疗可显著延长晚期HER2阳性胃癌病人的生存期［1］。但此

后十余年，靶向治疗在胃癌中的应用发展遇到瓶颈。直至抗体药物偶联物（ant

ibody-drugconjugate，ADC）出现。ADC是由识别单克隆抗体、连接子及细胞

毒载药三部分组成［2］。抗体成分通过特异性识别靶细胞上的抗原，促进抗原-

抗体偶联物的形成，进而发挥抗肿瘤作用。相对于传统靶向药物，ADC类药物兼

具“靶向”和“细胞毒”作用，在肿瘤的精准杀伤和毒副反应上具有较大的优势。

目前，抗程序性死亡受体1（programmeddeathprotein1，PD-1）及其配

体（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抗体联合化疗已成为晚期胃癌标准一

线治疗方案［3-4］。然而，由于免疫细胞可同时共表达其他免疫检查点分子，

限制了抗PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤疗效［5］。基于此，越来越多的临床研究聚

焦探索协同靶向多种免疫检查点在晚期胃癌治疗中的应用价值。双特异性抗体（b

ispecificantibodys，BsAbs）能够同时结合T细胞和肿瘤细胞，将T细胞引

导至肿瘤细胞，促进免疫细胞的直接杀伤作用，如靶向PD-1/抗细胞毒性T淋巴

细胞相关抗原4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4，CTLA-4）抗

体AK104等。因此，BsAbs在增强抗肿瘤疗效的同时，降低了毒副反应与脱靶效

应。本文对双免治疗及ADC在晚期胃癌治疗中的应用进展做一综述。

1双免治疗在胃癌中的应用

1.1抗PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗联合

1.1.1作用机制

CTLA-4和PD-1在不同阶段的免疫调控中发挥作用。PD-1主要在免疫应答阶

段调节外周组织效应T细胞；而CTLA-4主要在淋巴结中发挥作用，在T细胞初

始激活后的早期阶段表达，进而在免疫反应的早期阶段抑制T细胞的活化［6］。

CTLA-4在调节性T细胞（regulatoryTcells，Treg）中组成性表达，参与外

周免疫耐受调节［7］。此外，CTLA-4抗体可以通过增加T细胞多样性与克隆、

重塑T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）库，诱导机体长期免疫记忆功能，发

挥持久性抗肿瘤生长作用［8-10］。因此，同时靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1信号

通路在机制上存在互补，二者联合可以增加T细胞增殖，促进干扰素γ和颗粒酶

B等细胞因子的释放，抑制Treg功能，增强抗肿瘤免疫［11］。

1.1.2临床应用

PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab，NIVO）联合CTLA-4抗体伊匹木单抗

（Ipilimumab，IPI）治疗最早于2016年被美国食品和药物管理局（FDA）批准

用于黑色素瘤治疗。