药物毒理学第十三章化学致癌作用.pptVIP

4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。5）至少三个剂量组a、最大耐受量组b、50%最大耐受量组c、25%最大耐受量组6）给药途径7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。8）结果分析与评价阳性结果判断：给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组；与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前；肿瘤发生的类型没有在对照组中出现；有多种不同类型的肿瘤出现。动物长期致癌试验举例动物幼年小鼠或大鼠，雌雄各半，每组100只。剂量与分组给药组至少三个剂量组、溶剂组、空白组。实验期限大鼠两年、小鼠一年半01给药方式与期限原则上应与临床拟用途径一致。02观察与检查注意观察记录03结果分析与评价Tg.AC小鼠模型过量表达癌基因的转基因动物模型--Tg.AC小鼠,其遗传行为类似于处于始动作用阶段，再用致癌剂局部处理后起反应，表皮乳头状瘤迅速生长。在增生的细胞中过量表达突变型转基因，在正常细胞中却不表达。用初始作用剂或肿瘤促进剂处理，也同样引起皮肤肿瘤生长。未处理的小鼠具有正常皮肤组织，在试验期间几乎不出现自发肿瘤。用典型始动作用促进剂实验，用致癌剂处理的小鼠在6个月内皮肤出现恶性肿瘤。P53缺陷型小鼠模型由于只有一个单个功能等位基因，P53小鼠正常生长，但对肿瘤诱发敏感性增加。这种情况类似于遗传性肿瘤抑制基因缺陷的个体。给予突变致癌剂时，P53+/-小鼠与正常小鼠相比通常在6个月内迅速生长肿瘤，而未处理的P53+/-小鼠在试验期间通常不发生肿瘤。哺乳动物培养细胞恶性转化试验细胞叙利亚地鼠（SHE）胚胎细胞。剂量至少应用3种不同浓度。药物的作用时间药品一般和细胞接触24小时，更换培养液后在培养7-14天。外源性代谢活化系统。对照组空白、溶剂、阴性和阳性对照组。观察报告细胞固定，染色，计数，转化集落数。01有明确的剂量效应关系无明确的剂量效应关系，有2个或2个以上浓度发02生细胞转化。单一剂量下出现3个获3个以上转化集落。7）判定4、动物短期致癌试验—小鼠肥肿瘤诱发短期试验1）动物A系小鼠。2）剂量及分组高、中、低三个剂量组，另设阴性对照组。3）给药途径一般腹腔注射。4）观察时间30-35周。5）结果评价符合下列情况可判为阳性（1）给药组动物肺肿瘤生成均数显著增加（2）有剂量效应关系（3）阴性对照组动物肺肿瘤生成均数与文献报道的同龄未染毒小鼠肺肿瘤发生率大体相符。化学致癌性是毒理学领域最复杂的研究内容1）化学致癌性至少涉及两个明显阶段（1）始动作用（2）促进作用2）化学物质可以通过不同机制在各个阶段增加致癌可能性。3）可能仅仅产生或影响致癌过程单个环节或单个方面。4）很多因素影响致癌性试验的结果。5）生命周期相关因素影响癌症形成过程。化学致癌性的研究需要众多学科交叉毒理学医药学流行病学其他支撑学科公共卫生学定量构效关系分析遗传毒性试验细胞恶性转化试验哺乳动物致癌试验短期致癌实验（小鼠肺肿瘤诱发试验、雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验、大鼠肝转变灶试验、小鼠皮肤肿瘤诱发试验）长期致癌试验：发生率、多发性、潜伏期促癌剂检测转基因或基因敲除动物在致癌物初筛中的应用人群肿瘤流行病学研究一、化学致癌的历史二、化学致癌作用一）概念1、致癌作用2、致癌剂3、初发致癌原4、前致癌剂5、辅致癌剂二）癌症体细胞突变理论三、化学致癌活性试验一）慢性动物实验二）短期癌症生物分析1、Tg.AC小鼠模型2、P53小鼠模型3、哺乳动物培养细胞恶性转化试验4、动物短期致癌试验第十八章

一般药理学评价第十三章化学致癌作用癌症是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾病。化学致癌的历史01近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。发现环境化学污染和