早老性痴呆发病机理.pptVIP

早老性痴呆的发病机理研究南通体臣卫生学校医学基础教研室蒋冬于是之(1927~)话剧表演艺术家代表作:《龙须沟》中的程疯子、《骆驼祥子》中的老马、《茶馆》中的王利发1992年开始，记忆力开始衰退，反应日趋迟钝到1996年，说话和写字已经非常困难到2007年，半身不遂，自己的亲属不能辨认，完全丧失认知和行为能力罗纳德·威尔逊·里根?(Ronald?Wilson?Reagan1911~2004)美国前总统(1980~1988)1994年11月5日，向公众宣布自己罹患早老性痴呆直至病逝，完全失语，无法独立行走和进食，神志不清，连妻子和儿女都认不出来“在一条黑暗不见尽头的隧道中孤独前行。”——南希·里根一、早老性痴呆的病理与临床概述早老性痴呆又称Alzheimer病(Alzheimer’sdisease,AD)，因德国医生Alzheimer于1907年的发现而命名。是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病，起病多在50岁以后临床表现:进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常甚至发生意识模糊等患者通常在发病后5～6年内死于继发感染和全身衰竭肉眼观:脑萎缩明显，脑回窄、脑沟宽，病变以额叶、顶叶及颞叶最显著，切面见代偿性脑室扩张早老性痴呆的病理变化最多见于内嗅区皮质、海马CA-1区，其次为额叶和顶叶皮质。银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染色呈阳性反应，提示其中含淀粉样蛋白。中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质镜下观老年斑神经原纤维增粗扭曲形成缠结，在HE染色中往往较模糊，呈淡蓝色，而银染色最为清楚。多见于较大的神经元，尤以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多见。是神经元趋向死亡的标志神经原纤维缠结(三)早老性痴呆的病理诊断由于Alzheimer病的病理变化均非特异性，故必须根据老年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和临床表现才能作出判断。参考美国诊断标准，并除外其它引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，方可作出诊断患者年龄老年斑数（×200/mm2）神经原纤维缠结（×200/mm2）＜50岁＞2～5＞2～5≤60＞8＞2～5≤75＞10＞2～5＞75＞15有或无美国诊断Alzheimer病的标准(四)早老性痴呆的十大危险信号二、早老性痴呆的病因病因不明本病的发病可能与下列因素有关:受教育程度:世界大多数地区的调查资料证实，本病的发病率与受教育程度有关。文盲及初小文化人群中发病率最高，受到高中以上教育人群中发病率较低。病理研究表明，大脑皮质突触的丧失先于神经元的丧失，突触丧失的程度和痴呆的相关性较老年斑、神经原纤维缠结与痴呆的相关性更加明显。人的不断学习可促进突触的改建，防止突触的丢失遗传因素:对本病中具有家属遗传史的病人(遗传性Alzheimer病)的研究表明，其控制基因在第21对染色体上，具有多个位点，某些位点与先天愚型(Down症)位点甚接近，因此后者的Alzheimer病发病率较高。神经细胞的代谢改变:缠结的神经原纤维中神经微丝、τ蛋白等细胞骨架蛋白呈现过度的磷酸化继发性的递质改变:最主要的改变是乙酰胆碱的减少，由于Meynert基底核神经元的大量缺失致其投射到新皮质、海马、杏仁核等区域的乙酰胆碱能纤维减少已经鉴定的与AD有关的基因淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)基因:定位于21号染色体早老素1(presenilin1,PS1)基因和早老素2(presenilin1,PS2)基因:分别定位于14号和1号染色体载脂蛋白E(apolipoproteinE,apoE)基因:定位于19号染色体巨球蛋白基因:定位于12号染色体三、早老性痴呆的发病机理淀粉样蛋白假说在AD病程中可能发生一系列病理改变并最终导致淀粉样蛋白产生，尤其是一种长链β-淀粉样多肽的形成和沉积。这种多肽含有42或43个氨基酸，而含有40个氨基酸的短链型无病理作用已确定的APP、PS1或PS2基因的各种突变型均表现出这种长链型多肽的合成增加多种补体因子包括分裂素、转化生长因子β1(tansforminggrowthfactorβ1,TGFβ1)和白细胞介素1可能与启动淀粉样蛋白产生的过程有关自由基假说多年前就已提出的关于衰老的自由基假说认为，与年龄相关的活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)的蓄积导致细胞主要结构损伤，如细胞核、线粒体DNA、细胞膜以及胞浆蛋白。因此多年来许多研究者认为，自由基产生与ROS两者的失衡可能与大部分神经