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持续工艺确认执行策略及实施应用

本文研究国内GMP及附录和PDATR60的要求——结合公司实际实施应用

情况，就如何进行持续工艺确认提出了一系列执行策略，其中包括：CQA和

CPP的评估，以CQA评估相关工序工艺趋势的方法和应用，并讨论了持续

工艺确认与年度质量回顾相应部分的区别问题。

1引言

1.12010版《药品生产质量管理规范》（GMP）附录《确认与验证》第27条：

持续工艺确认（CPV）：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商

业化生产的产品的质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处

于受控状态[1]。

1.2美国注射剂协会（PDA）第60号技术报告《工艺验证：生命周期方法》

[2]中提到生命周期的三个阶段见图1。

图1工艺验证生命周期三阶段示意图

1.3持续工艺确认目的：确保工艺成功验证后，在日常商业生产过程中，保持

工艺的验证（受控）状态。

不是所有的变化来源，都能在阶段1（工艺设计）和阶段2（工艺性能确认）

中预计和确定。持续工艺的监控能帮助发现不可预期的事件或趋势，提示可

能的工艺控制问题和/或工艺改进的机会。

2逻辑原理

原理1（逻辑基础）：工艺过程的稳定、受控包含输入稳定和输出稳定两方面。

输入稳定是输出稳定的前提，只有输入与输出均稳定，才能证明整个过程是

稳定的。输入包括变量可控因子“”与非可控因子“”，输出为响应变量“（CQA）”

及其他异常输出。逻辑原理见图2。

图2工艺过程的输入和输出

原理2：可增减的评估策略，评估工艺需考虑多方面因子，当认为参考不足

够时，则需考虑增加更多的因子。

原理3：评估的前提是建立标准，通过与标准对比来证明没有明显变坏的趋

势（或对比前后两个阶段来证明稳定）。此处注意：当发现有任何输入因子

变化时，可认为是具有潜在导致输出CQA不稳定的可能。

3持续工艺确认主要涉及内容

3.1工艺输出：响应变量（CQA）关键质量属性（CQA）：指某种物理、化

学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证预期

的产品质量。（GMP附录《确认与验证》第54条）

成熟工艺的CQA来源:

●药品属性：安全、有效、均一、稳定。

●质量标准：注册标准/国家药品标准/药典中的项目。

通常质量标准上指标即为成品的关键质量属性，只有符合所有质量标准项才

能保证药品的安全、有效。

应用：工序影响CQA评估实例见图3。

图3工序对成品CQA影响评估案例

评估时，需对相关工序如何影响CQA进行说明（建立联系）。

评估后：对于高影响的CQA，针对参数项目，如水分、崩解、装量差异、含

量等，进行评估分析（趋势图/控制图/能力分析）；而对于性状、鉴别、产

品稳定性只描述其情况，如性状，2019年1～2月，15批均合格。对于

含量均一性只需检查其是否有相应均匀性的验证即可。

3.2工艺输出：其他异常输出

有关工艺输出的其他异常输出信息可参考表1内容。

3.3工艺输入：可控因子（CPP）可在生产中加以调节控制的因子是输入变

量，影响着过程最终结果。

关键工艺参数（CPP，同义词：关键操作参数）：工艺参数的变化对关键质

量属性会有影响，因此应当监控和控制工艺参数，确保加工的产品达到想要

的质量。

重要工艺参数（KPP，同义词：重要操作参数）：输入工艺参数应当在很窄

的范围内加以仔细控制，其对加工性能是必不可少的。重要工艺参数不影响

产品质量属性，如果超出可接受的范围，它将影响工艺（如产率、持续时间），

但不影响产品质量。此处注意：因涉及产量等经济指标，大部分公司KPP也

按CPP进行管理、验证。

非重要工艺参数（Non-KPP，同义词：非重要操作参数）：输入参数已被证

明易操作、控制或者有着很宽泛的接受限度。如果超出可接受限度，非关键

性操作参数可能会对质量或工艺性能产生影响。参数关键性决策见图4