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血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移内皮细胞血管腔外膜细胞基底膜迁移中的内皮细胞分裂中的内皮细胞恶性肿瘤的侵袭、转移过程原发肿瘤增殖—肿瘤血管新生—消化基底膜—肿瘤细胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓并转移到远端器官—穿出血管并形成微小转移灶—肿瘤血管新生—转移灶增殖肿瘤新生血管生成抑制剂大致可以分为五类：1.抑制基底膜降解，如金属蛋白酶抑制剂batimastat﹙BB-94﹚；2.直接抑制内皮细胞增殖，如Endostatin、TNF-470；3.抑制血管生长因子活化，如VEGF单抗；4.抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号，如整合素αβγ3单抗（vitaxin）以上四类是特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞；5.非特异性抑制剂，即对内皮细胞和肿瘤细胞都有抑制作用，如碳氧氨咪唑（carboxyaminoimidazole,CAI）IL-12和IFNα-2α等。肿瘤血管生成抑制剂与Endostatin哈佛大学Folkman教授在二十世纪90年代初期建立了几种癌症转移的动物模型，发现癌症原发灶的存在和转移灶的发展有密切的关系，当原发灶被切除后，转移灶反而迅速生长，动物寿命较短；但如果原发灶保留，尽管转移灶存在，转移灶的生长却较缓慢，动物寿命较长。其实这种现象在人体的癌症中也偶然会出现。少数病人在接受手术治疗切除原发灶后，不久就出现远处转移灶的迅速生长，以往人们认为是手术过程促进了癌细胞转移。但Folkman教授则认为这可能是由于原发灶分泌某种物质抑制了转移灶的生长。经过几年的研究，1997年O’Reilly和Folkman等在培养鼠内皮细胞瘤（EOMA）细胞过程中，发现一种新蛋白质对体外内皮细胞具有明显的抑制增殖活性，即内抑素（Endostatin）。其分子量为20Kda，序列分析显示其为胶原蛋白18C末端片段，一级结构有184个氨基酸，其中酸性氨基酸16个，碱性氨基酸29个，疏水性氨基酸占42%。重组人Endostatin与鼠Endostatin具有83.33%的同源性，分子量为18Kda。

Endostatin的生物学作用如下：

（1）抑制内皮细胞增殖实验发现较小剂量的Endostatin即可特异性抑制内皮细胞的增殖活性。这可能是内皮细胞中存在特异性的Endostatin受体或Endostatin与血管生成因子之间竞争受体所致。

（2）抑制在体血管生成Endostatin对在体血管的作用表现为抑制其生成，而对静止的血管组织的正常功能无作用。

（3）抑制动物移植瘤Endostatin对多种动物移植肿瘤有抑制作用，其机制在于其特异性抑制内皮细胞增殖，抑制新生血管生成，实体瘤无法获得充足的营养而进入特殊的休眼状态。动物实验证实,给予重组内抑素可显著抑制多种类型肿瘤的生长及其转移。O’Reilly等对荷瘤小鼠皮下注射重组鼠内抑素,原发性lewis肺癌的生长明显受到抑制,而且随着内抑素剂量递增,其抑瘤效果愈强[5]。内抑素剂量为每天2.5mg/kg时,肿瘤生长抑制率为53%;剂量为每天10mg/kg时,抑制率为97%;当每天剂量为2omg/kg,抑制率已超过99%。抗血管生成治疗研究MMP系统抑制剂01VEGF抑制剂（如：Avastin)02抗αⅤβ3integrin抗体03endostatin，angiostatin等04TNP47005其他06表1部分进入临床试验的抗肿瘤血管生成药物－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－类别及药名 发展商 临床试验期 作用机制 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－一、抑制基质降解 Marimastat BritishBiotech III 合成的MMP抑制剂 AG3340 Agouron II 同上 COL-3 Collagenex I/II 同上 Bay12-9566 BayerIII 同上 BMS-275291 Bristol-MyersSquibbII/III同上 Neovastat Aeterna