第十七章 合成抗菌药课件.ppt

11第十七章合成抗菌药卢氟沙星是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，尽管他的活性低于诺氟沙星，但是它的药代动理学性质有了很大的改善。NM394是与其他喹诺酮药物2位结构不同的药物，它的抑菌活性与环丙沙星类似。1.喹诺酮类药物的发展11第十七章合成抗菌药第三代和第四代喹诺酮类药物第三代：具有更新颖更复杂的结构特征，这些药物明显增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显改善。第二代11第十七章合成抗菌药第三代和第四代喹诺酮类药物：第四代喹诺酮类药物：11第十七章合成抗菌药2.喹诺酮类药物的作用机理喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。喹诺酮类抗菌药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成DNA螺旋酶-DNA-药物三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋过程受阻，造成染色体复制和基因转录中断11第十七章合成抗菌药近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV两者都属于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和两个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。2.喹诺酮类药物的靶点11第十七章合成抗菌药第十七章合成抗菌药11第十七章合成抗菌药第一节合成抗菌药第二节抗结核药第三节合成抗真菌药本章主要内容：11第十七章合成抗菌药第一节合成抗菌药一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂二、喹诺酮类抗菌药三、恶唑烷酮类抗菌药11第十七章合成抗菌药一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。这类药物抗菌谱广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。11第十七章合成抗菌药1、磺胺类药物的发展一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。11第十七章合成抗菌药1、磺胺类药物的发展一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。在这一时期的药物有：通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠11第十七章合成抗菌药半衰期为36小时1、磺胺类药物的发展一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。半衰期为37小时长效磺胺半衰期为36小时半衰期为40小时第二代中长效11第十七章合成抗菌药2.磺胺类药物的构效关系1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。11第十七章合成抗菌药3、抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。11第十七章合成抗菌药在研究一系列2，4-二氨基嘧啶类化合物时，发现乙胺嘧啶能选择性地同疟原虫的二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰了疟原虫体内的生物合成，产生较好的预防疟疾作用。3、抗菌增效剂11第十七章合成抗菌药3、抗菌增效剂美