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TCR的应用、制造与（上）

基于对基础免疫学、合成生物学和工程的应用，过继细胞疗法已经成为治疗、

和其他免疫系统疾病的最有创新性和前途的方法之一。目前主要有3种类型的过继细

胞疗法浸润T细胞、CAR-T以及TCR-T。正如在之前的一篇中提到的，TCR-

T凭借其能够靶向内外多种抗原的特点，如今愈发受到关注，可谓狂潮。

本篇综述就将详细给大家介绍TCR有关内容，包括：

1.TCR的结构

2.临床应用

3.制造

4.毒性

5.存在的

TCR的结构和信号

有大量的工作可以阐明TCR结构以及参与信号传导的细节，这为TCR-T细胞疗法的出现

发奠定了基础。简而言之，TCR是异二聚体蛋白受体，通常由α和β链组成，在细胞表面

表达为与CD3分子形成复合物的一部分。少数T细胞可以表达由γ和δ链（γδT细胞）形

成的选择性受体。TCR活化取决于与靶细胞上MHC分子（肽MHC复合物）呈递的细胞内

肽的结合，起始和激活特定的信号，这涉及靶细胞和T细胞上一系列细胞表面配体和受体

的作用过程。

每个a和b链含有可变（V）和恒定（C）区，后者后面是跨膜区。每个V结构域含有三个

与肽-MHC复合物相互作用的环（CDR1、CDR2和CDR3）。由于ab异二聚体缺乏其自身的

细胞内信号传导结构域，它必须与六亚基CD3复合物结合，后者含有总共10个负责信号转

导的富含免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）。

TCR的结构和信号

T细胞活化是一种抗原依赖性过程，可导致细胞增殖和分化，将T细胞转化为效应细胞。

该过程需要初级和共激活信号触发细胞内磷酸化级联反应以及相关的表达。

图中以CD8+T细胞激活为例。当TCR结合由a表示的外来抗原时，发生信号1主要组织

相容性复合物（MHC-I分子表面抗原呈递细胞（APC）/靶细胞和T细胞共同受体（CD8）

结合MHC-I分子。信号2随之发生，T细胞共激活分子（CD28）结合共刺激蛋白（CD80

/CDC）在APC/目标细胞上。然后是CD8相关的激酶接近CD3复合物并磷酸化ITAM，

然后与其他激酶相互作用，促进信号转导导致细胞因子产生，以及细胞增殖和分化。

TCR参与是必要的但不足以完化T细胞并触发效应功能（即增殖、分化、存活和细胞

因子产生），还需要第二信号，其由共刺激分子如CD28、CD80和CD86提供。

T细胞可以通过TCR与4到10个肽-MHC分子的结合在体外激活，这一特征部分地通过

CD4和CD8共受体分子的作用实现。CD4在辅助性T细胞（Th）和调节性T细胞（Treg）

的表面上表达，是识别II类MHC所必需的。另一方面，CD8在细胞毒性T淋巴细胞（CTL）

上表达，是I类MHC的最佳识别所必需的。

TCR和共受体之间的功能协同作用基于与MHC分子的不变区域的结合以及与参与ITAM

介导的信号转导（例如，Lck）的蛋白激酶的结合，一旦接近TCR/CD3复合物。

TCR系统的超灵敏度和微调能力提供了靶向低浓度的细胞内抗原的潜力。通过MHC系统

识别细胞内抗原的能力允许TCR比CAR（或单链可变片段（scFv））靶向的抗原，后者

仅识别细胞表面抗原。

临床应用

表1总结了在clinicaltrials.gov上的当前和过去TCR-T细胞临床试验，大多数应用是针

对。当然，T细胞对于控制