《药物化学》专科课件-第15章抗肿瘤药.pptVIP

氟尿嘧啶*5-FU一、嘧啶拮抗剂命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。第十五章抗肿瘤药

antineoplasticagents第一节生物烷化剂（bioalkylatingagents）也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。易产生耐药性烷化剂的分类目前该类药物，按化学结构分氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元醇类金属铂类配合物215盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病4pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.03性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）6缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。一、氮芥类作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成烷基化部分是抗肿瘤的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥一、氮芥类一、氮芥类氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性瘤可宁溶肉瘤素用其钠盐，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期达到靶向作用提高作用选择性苯丁酸氮芥美法仑氮甲*一、氮芥类环磷酰胺（癌得星）*01命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物02物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解03104205H2O06一、氮芥类设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。一、氮芥类将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。01作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，02不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。03异环磷酰胺一、氮芥类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。01某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用02二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类塞替派是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等具有最广谱的抗肿瘤作用N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化12结构特征：三、亚硝基脲类卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液21三、亚硝基脲类洛莫司汀3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀03040201三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类链佐星对胰小岛细胞癌有独特疗效。三、亚硝基脲类氯脲霉素尤其对骨髓的抑制副作用更小四、甲磺酸酯及多元醇类白消安（又名马利兰）*代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯双功能烷化剂：01与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联02与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子03四、甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类01体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。02二溴甘露醇二溴卫矛醇