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合成致死在肿瘤放疗中的应用进展

【摘要】合成致死（SL）是指2个基因单独发生突变时对肿瘤没有致死效应，

但当2个基因同时突变时对肿瘤细胞有致死效应。在肿瘤治疗领域中，多数合成

致死药物的开发聚焦于靶向DNA损伤修复（DDR）中的分子，而放疗通过电离辐

射直接或间接造成DNA损伤，因此利用合成致死原理，联合DDR抑制剂、放疗等

增强抗肿瘤治疗效果。本文主要围绕DDR对合成致死增敏肿瘤放疗进行总结，并

探讨其在肿瘤乏氧、联合免疫治疗中的应用及新药物进展。

【关键词】放射疗法；合成致死；DNA损伤修复

一、合成致死的原理及靶点筛选

合成致死（syntheticlethality，SL）的概念最初于果蝇、酵母等模式生

物中提出，指2个基因单独发生变化时对肿瘤没有致死效应，但当2个基因同时

突变时对肿瘤细胞有致死效应［1］。据此，可在单个基因突变或缺失的肿瘤细

胞中筛选第2个基因靶点，实现特异性杀伤肿瘤细胞，同时正常细胞不受损伤（合

成致死相互作用原理见图1）。在肿瘤治疗领域，多数合成致死药物的开发聚焦

于靶向DNA损伤修复、细胞周期检查点相关分子，而放疗通过电离辐射直接或间

接造成DNA损伤，引起细胞周期改变。因此，利用合成致死原理，可开发放疗增

敏药物，从而使放射抵抗的肿瘤达到良好的治疗效果。随着基因编辑技术的发展，

大规模合成的短干扰小RNA（smallinterferingRNA，siRNA）文库、短发夹R

NA（shorthairpinRNA，shRNA）文库、全基因组CRISPR/Cas9文库及高通量测

序等技术使得大规模筛选合成致死靶点成为可能。此外，由于湿试验成本较高，

随着生物信息学、人工智能、机器学习、深度学习的发展，已有多种算法如KDD

SL、SLGNN、PARIS等用于预测合成致死靶点。目前已开发出多个在线数据库用

于预测合成致死基因，如SLOAD（http：///SLOAD/）、SLKG（h

ttps：///）、SynLethDB（http：//synlethdb.sist.shanghaite

.cn/v2）、SLKB（https：//）等，利用这类数据库可

快速便捷地预测合成致死相关基因、筛选合成致死靶点及临床前候选化合物。

二、合成致死新靶点、药物及临床研究进展

DNA损伤与修复时刻发生于细胞中。在自然状态下，正常细胞每天约发生1

04次DNA损伤，大部分细胞会及时进行修复。由氧化应激、复制错误、电离辐

射、紫外线、化学药物等内外源性因素引起的细胞损伤主要为DNA单链断裂和D

NA双链断裂。在损伤后，细胞通过碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、

同源重组与非同源末端连接（non‐homologousendjoining，NHEJ）进行DN

A损伤修复（DNAdamagerepair，DDR）。如DNA损伤后不能及时修复，可能导

致染色体重排、遗传信息丢失等，进一步使肿瘤细胞发生凋亡，细胞生长失控。

聚合酶‐1［poly（ADP‐ribose）polymerase1，PARP‐1］是一种113k

D的核蛋白，是DDR中的重要分子，可与DNA单链和双链断裂结合，主要参与单

链断裂修复和碱基切除修复。PARP抑制剂（PARPinhibitor，PARPi）是首个应

用于临床的合成致死抗肿瘤药物（主要包括奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利等），

现已获批用于治疗乳腺癌易感基因（breastcancergene，BRCA）1、BRCA2突

变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等肿瘤。PARPi抑制单链断裂修复，而

BRCA1/BRCA2突变的肿瘤细胞由同源重组介导的双链断裂修复功能缺陷，以此形

成合成致死杀伤肿瘤细胞并对正常细胞低毒害的效果［2］。此外，同源重组修

复（homologousrecombinationrapair，HRR）的其他基因（如ATM、ATR、CHE

K1、CHEK2、RAD51、NBS1等）缺陷与PARPi联用也能引起合成致死效应（称为

“BRCAness”），这些基因突变的肿瘤同样对PARPi获益［3-4］。Heeke等［5］

对21种肿瘤样本进行检测发现，同源重组修复基因总体突变率为17.3%。对于

没有同源重组缺陷的肿瘤细胞，PARPi虽能在一定程度上获益，但其疗效并不满

意，并且，PARPi在同源重组缺陷肿瘤中可能会耐药，因此，不少研究探讨基于

PARPi的联合治疗，以期提升肿瘤治疗疗效，扩大PARPi适应证。