抗癌药物神经毒性的作用机制.ppt

抗癌药物神经毒性的作用机制靶器官；脊神经的背根神经节和CNS外的传入和传出轴突临床类型：感觉性神经病运动性神经病感觉运动性神经病病理类型:轴突退行病变节段性脱髓鞘周围神经的解剖生理特点①DNG缺乏对于许多大分子物质有效的血管屏障作用，紫杉醇、长春碱类可通过易化扩散至DNG周围的胞浆和整条轴丝②神经外膜血管的内皮细胞之间的连接处不紧密，存在一个开放的接口，允许蛋白质由血液进入细胞外间隙，因此结合型药物和游离药物均可在血管流体压力下进入神经外膜和整个神经束，从而导致DRG和外周轴突暴露于神经毒性的药物之中。③神经内膜血管的通透性与神经系统中的血管的通透性类似，但是与血脑屏障比较，血－神经屏障的功能较差，所以药物进入神经实质比进入脑实质较容易④神经内膜的神经束中缺乏淋巴管，影响药物的清除，使药物可以进入神经内膜液，并且药物可沿着神经束向近端或远端传递，引起广泛的损伤⑤脑脊液的洗涤作用有助于稀释中枢神经系统中的药物，在周围神经中缺乏这种作用，结果使周围神经暴露于较高浓度的药物中药物引起周围神经病的机制直接神经毒性抗癌药物、六氯苯药物引起维生素缺乏异烟肼产生VitB6缺乏、抗惊獗药引起的叶酸缺乏、长期使用氯霉素引起B12缺乏干扰神经代谢过程硝基呋喃干扰丙酮酸氧化作用、哌克西林干扰脂代谢、一直胆固醇合成的药物干扰轴索运输入洛伐他啶引起的神经病变影响免疫机制如齐美利定引起的神经病药物引起的周围血管病变药物引起血管炎入西咪替丁引起的神经病，麦角类药物引起血管痉挛，可引起缺血性神经病变弥散屏障的通透性增加抗凝剂引起初学药物应用时导致神经局部损伤抗肿瘤药物对神经系统的毒副作用与药物种类、用药剂量、给药方式有关顺铂机制①直接损害DRG②干扰、损害轴突、微管装配③影响囊泡的运输④抑制神经元转化成轴突⑤RNA裂解导致轴索退行性病变⑥感觉神经病变特点非可逆临床表现多为手套型与长袜型分布的麻木与感觉异常，并伴随远端感觉进行性丧失和深反射消失顺铂的神经毒性发生率49％～100％顺铂的神经毒性与累积剂量、单剂量、给药持续时间、给药方式有关呈剂量依赖性，累积剂量超过300mg/m2时，顺铂引起的神经毒性显著如果单剂量大于100mg/m2时，有些患者会出现急性的神经毒性与其它神经毒性的药物合用入卡铂、泰素等，神经毒性的发生率和发射频率都会增加卡铂作用机制：类似顺铂卡铂的神经毒性发生率13～49％顺铂、卡铂分别与泰素合用，顺铂80mg/m2，卡铂AUC×6，泰素200mg/m2，神经毒性发生率分别为58％和59％草酸铂机制①干扰轴突离子传导，与Ca2+离子鳌和作用影响电压控制型的Na通道，导致感觉神经元兴奋性增加。②引起神经细胞凋亡，通过改变抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白P53含量以破坏细胞的凋亡与细胞增殖周期之间的平衡，从而产生神经毒性。③改变背根神经节细胞形态及抑制rRNA、蛋白质的合成特点①可逆的，其症状可部分或完全消失急性神经毒性，主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木（85％～95％），急性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难（1％～2％），遇冷后症状加重慢性累积毒性，主要表现为四肢远端感觉异常和感觉迟钝（93％）累积剂量达到780～850mg/m2，影响肢体功能的III度神经毒性为10～15％若剂量超过1170mg/2，其发生率达到50％②中位ONSET时间23周，中位恢复时间12周；急性毒性一般在用药后的6～8d内消失，慢性毒性患者中3/4可恢复，中位时间为治疗终止后13周泰素、泰素帝机制抑制微管β－微管蛋白，破坏细胞体或轴索的传送装置引起混合性感觉与运动神经病表现呈手套型与长袜型分布的麻木与感觉异常，通常为大神经纤维支配的温度感与针刺感方式障碍，表现为远端对称性上述感觉丧失。特点是可逆的神经毒性的发生严重程度与药物的剂量、用药方案和药物蓄积相关每周方案的神经毒性大于每三周方案泰素的每周给药与三周给药方案相比，疗效提高可达20％～78％，但神经毒性的发生率高达59％～78％每周给药神经毒性的发生率与剂量相关：剂量低于100mg/m2时发生率为9.5％，剂量为110～120mg/m2时发生率为53％神经毒性与持续给药的时间有关：24h持续静脉滴注的神经毒性发生率低于1h和3h给药，即给药时间越短，泰素的神经毒性越明显临床研究的比较了1h和3h给药（1