医药生物行业全球前沿创新药再看RAS突变，pan-RAS抑制剂.docx

内容目录

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再看RAS突变 4

仅抑制RASOFF效果不佳 4

如何同时抑制RASONOFF 5

下一代RAS抑制剂:Pan-RAS抑制剂（广泛性RAS抑制剂） 6

蓝海适应症：PDAC（胰腺癌） 7

PDAC存在极大临床未满足需求 7

RAS是PDAC主要驱动基因 8

全球Pan-RAS抑制剂布局情况 9

Pan-RAS抑制剂先行者：RMC-6236 10

REVOLUTION的“三复合物”平台 10

4.2 RMC-6236临床1期结果 11

4.3 RMC-6236临床3期设计方案及时间表 14

风险提示 15

图表目录

图表目录

图1.RAS位于细胞增长分化调控的枢纽节点 4

图2.RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控 5

图3.同时靶向SwithI/II是抑制RASON的关键 6

图4.RAS突变类型众多 6

图5.Nature文章发现野生型KRAS是产生耐药的关键 7

图6.目前PDAC的治疗方案仅有化疗 8

图7.2L+患者疗效不佳 8

图8.RAS是PDAC主要驱动基因 9

图9.“三复合物”平台 10

图10.REVOLUTION公司管线 11

图11.ph1患者基线情况 11

图12.ph1安全性数据 12

图13.ph1安全性数据 12

图14.2L治疗亚组PFS数据 13

图15.3L+治疗亚组PFS数据 13

图16.2L+患者ORR及DCR数据 13

图17.2L治疗亚组OS中期分析 13

图18.ph3临床方案设计 14

图19.ph3临床主要终点和次要终点 14

图20.ph3临床开发计划时间表 15

表1.全球Pan-RAS抑制剂布局情况 9

表2.ph1有效性亚组分析 13

再看RAS突变

仅抑制RASOFF效果不佳

RAS位于细胞增长分化调控的枢纽节点，与肿瘤突变具有强相关性。RAS固定在细胞膜内侧，位于跨膜蛋白EGFR家族下游，受到EGFR调控；同时，RAS位于众多细胞增长分化调控的通路上游，如MAPK、PI3K等，通过这些通路调控基因转录、蛋白翻译、钙信号传导、细胞生长增殖等关键细胞活动。这些信号的调控对于细胞正常的增殖活动具有直接影响，因此RAS功能与肿瘤的发生具有强相关性：如果RAS蛋白突变，那么无论上游EGFR是否出现突变，该细胞突变成为肿瘤细胞的可能性极高，因此RAS被认为是非常强的肿瘤驱动靶点。

图1.RAS位于细胞增长分化调控的枢纽节点

数据来源：creativebiolabs官网，

RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控。RAS蛋白通常情况下与GDP结合，处于失活状态，即“关闭”状态；当RAS被上游EGFR通路激活后，RAS构型改变，并与GTP结合，变成“打开”状态；RAS本身具有GTP水解酶活性，可以将GTP水解为GDP，再次回到“关闭”状态。然而，某些突变形式的RAS蛋白，如KRASG12C、KRASG12D等，即使在没有信号的情况下也保持“ON”状态，导致细胞不受控制地生长。

图2.RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控

数据来源：NIH，

目前已经获批的KRAS抑制剂，如Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），都是通过结合KRASG12C突变蛋白的“OFF”状态来发挥作用的。它们可以与GDP结合的开关switchII口袋形成共价键，并锁定KRAS在失活状态。

然而，仅抑制OFF状态带来显著局限：只能针对特定的突变类型、不能完全抑制下游信号通路、容易出现耐药性等。

如何同时抑制RASONOFF

RAS开关机制：RAS蛋白的switchI和switchII区域是实现开关状态转变的关键区域，GTP可以同时结合switchI的T35和switchII的G60，将两者拉近，使其处于激活态构型；而GTP被水解成为GDP后，无法同时和switchI、II，RAS回到失活态构型。因此，为了达到同时抑制ON和OFF两种状态的RAS蛋白，目前策略是同时靶向SwithI/II两个口袋（靶向SwitchII，伸出基团插入SwitchI口袋中）。

图

图3.同时靶向SwithI/II是抑制RASON的关键

数据来源：Nature官网，