肝脏的毒性反应.pptVIP

肝脏的毒性反应Toxicresponsesoftheliver肝动脉、门静脉—肝血窦—静脉4胆小管---小胆管---叶间胆管---肝胆管---总胆管（胆囊）---十二指肠51.1结构和功能1重量为体重的1/50。2肝细胞、枯否氏细胞、Ito细胞3功能：代谢、解毒、分泌、防御61.肝脏作为毒作用靶器官1.肝脏作为毒作用靶器官011.2肝小叶和肝腺泡02解剖学分区：03功能学分区：041带：血供最好、代谢最强、再生能力强、氧浓度高、胆盐高。富含线粒体的1带细胞负责脂肪酸氧化、糖原异生、及氨转化成尿素。053带：细胞色素P450（尤其是乙醇诱导的CYP2E1同工酶）含量高。1.肝脏作为毒作用靶器官1.肝脏作为毒作用靶器官1.3肝脏的主要功能及肝功能障碍的后果肝接受大量的血液（1.5L/min）。门脉系统占总肝供血量的2/3。肝脏暴露与经消化道外源性化学物的第一个器官。1肝血窦的内皮上不具有基膜，并有孔，以至于血流中化学物及细胞直接与肝细胞接触。21.肝脏作为毒作用靶器官1.4肝作为靶器官的原因肝肠循环延长外源性化学物在肝中的高浓度。02主动转运系统。例如某药物代谢先在肝细胞浓缩50倍，然后在胆道中再浓缩100倍。干扰胆汁生成和排泄可损伤胆道系统及周围肝细胞。011.肝脏作为毒作用靶器官1.4肝作为靶器官的原因肝脏是外源和内源性化合物生物转化的主要场所，干扰代谢可以引起毒作用。肝脏中驻留着大量的巨噬细胞（Kapffer细胞）和特定的T细胞，这些外源性化学物引发免疫细胞介导的毒性作用。1.肝脏作为毒作用靶器官1.4肝作为靶器官的原因如CCl4、CHCl3、四环素、乙硫氨酸、同化类固醇、避孕药。固有肝毒物1发生率高；有剂量-反应关系；潜伏期恒定，一般较短；肝损伤模型能在动物中复制。特点：22.肝毒物分类特异质肝毒物多数引起肝损伤的药物属于此类。引起胆汁淤积和肝细胞损伤。如磺胺、苯妥英、异烟肼、PAS等。特点：发生率低，常伴有免疫反应肝损伤程度大多无剂量-反应关系潜伏期长短不一，很短周~月。肝损害模型难以在动物模型中复制。2.肝毒物分类0102主要表现药物引起肝胆损伤的类型3.中毒性肝胆损伤3.1主要表现肝细胞死亡细胞膜损害、细胞骨架损伤、膜通透性损害、钙超载。毒物及其代谢物与大分子结合，引起大分子功能障碍；或成为致敏原引起免疫反应。线粒体损伤，细胞凋亡。活化TNF、或Fas受体的凋亡。3.中毒性肝胆损伤3.1主要表现脂肪变性（最常见于向心性肥胖及久坐行为的胰岛素抗性）游离脂肪酸供应过量。甘油三酯循环障碍。脂肪酸的合成或酯化增加。脂肪酸氧化降低。极低密度脂蛋白合成或分泌下降。3.中毒性肝胆损伤3.1主要表现胆小管损伤（分泌排泄受阻、胆盐增加、黄疸）肝窦状隙损害窦状隙（Disse间隙）上皮损伤和窦状隙广泛性阻塞的结局是肝脏充血。同化类固醇、环磷酰胺、对乙酰氨基酸3.中毒性肝胆损伤3.1主要表现细胞骨架紊乱鬼笔环肽、微囊毒素肝纤维化和肝硬化肝细胞弥漫性坏死，纤维组织增生和肝细胞结节状再生，使肝小叶正常结构和血循环破坏和改建，导致肝脏变形、硬化。癌变肝细胞、胆管上皮常见；窦状隙血管瘤罕见，但高恶性3.中毒性肝胆损伤3.中毒性肝胆损伤3.2药物引起肝胆损伤的类型脂肪肝胺碘酮、CCl4、乙醇、丙戊醇肝细胞死亡对乙酰氨基酚、乙醇、免疫介导双氯芬酸、乙醇、卤代烷、替尼酸胆小管淤积氯丙嗪、环胞菌素、雌激素胆管损伤阿莫西林、二苯胺基甲烷肝血窦异常同化类固醇、环磷酰胺、微囊毒素纤维变性和硬化CCl4、乙醇、维生素A、氯乙烯肝肿瘤黄曲霉菌毒素、雄激素、AS、氯乙烯4.肝脏损伤机制4.肝脏损伤机制部位典型毒物解释1带肝细胞铁（过载）优先摄取，氧烯丙醇氧依赖活化3带肝细胞CCl4P450对乙酰氨基酚乙醇胆管细胞二苯胺基甲烷胆汁浓度高血窦内皮环磷酰胺敏感单野百合碱枯否细胞内毒素、三氯化钆优先摄取Ito细胞维生素A优先存储乙醇（慢性）激活并转化为胶质合成细胞动物模型急性肝损伤：半乳糖慢性肝损伤：对乙酰氨基酚011区：丙烯醇023区：溴苯035.检测和评价