骨质疏松症防治药物.ppt

鸟CT（生物技术提取）日本三菱化成/中外制药MCI-536口服蛋白质释药英国Cortecs鲑CT(Macritonin)滴鼻用人基因DNA重组CT日本三得利SUN-8677气雾给药（干粉制剂）2341骨质疏松症防治药物01PTH(84个氨基酸）03PTH-?p中Osteostatin（5肽片断）05“化学引力”型新药02HPTH（1～34）/（1～38）04皮下注射3nmol/100g/d骨质疏松症防治药物甲状腺激素和生长因子类生长因子TGF-?、FCF、PDGF、IGFS等成骨蛋白BMP(BMP2-BMP7)兼有骨诱导和促进骨生成，提示选择性诱导BMP基因表达的药物可能是一种极强的骨质疏松症治疗剂12骨质疏松症防治药物骨质疏松症防治药物KP-101、KP-102为GHRPs（生长激素释放肽类药物），作用于脑下垂和视丘下部促使生长激素释放，静注和口服均有效。骨质疏松症防治药物维生素类维生素D1α，25-二羟基维生素D3合成障碍致维生素D缺乏，引起骨质丢失而导致骨质疏松。维生素D主要作用为：增强钙在肠道的吸收；促进肾脏对钙再吸收；直接抑制PTH的分泌；促进骨细胞分化以增加骨量。自70年初发现活性维生素D3以来，这类药物的研究进展很快，已成为防治骨质疏松症应用较多的药物之一。01目前在日本活性维生素D3口服制剂占骨质疏松症防治药物市场的约52%02骨质疏松症防治药物01维生素K2(甲萘醌4胶囊，卫才）促进骨折愈合，增加成骨细胞合成同蛋白BGP维生素E对成年小鼠皮质骨及小梁骨的形成有促进作用，提示可能有治疗骨质减少并降低老年人骨质丢失速度的潜在作用02骨质疏松症防治药物骨质疏松症防治药物双磷酸类(BPs)临床治疗的需要引异了新药的发现，新药又促进了治疗的进一步发展，这正是新药开发的魅力及其动力所在。近30年间新药开发中最显著的变化之一是更合理地以机理为基础的方法代替了只凭偶然机会筛选药物。与此时间巧合，双膦酸类药物基于钙及骨代谢疾病诊断和治疗的需要而从无到有的发展历史正是这一背景的缩影。双膦酸类化合物从最初作为去污剂和电镀络合剂的工业产品，后用于牙科除垢，到目前已广泛应用于治疗钙及骨代谢疾病。发展迅猛，9个已上市，10多个正在开发研究最活跃领域之一,市场增长最快一类药物美国97年4.307亿美元（增长73％）世界00年27％市场份额（年增长30％）约占35%市场骨质疏松症防治药物第一代研究于60年代后期，其结构中侧链为直据报道已合成化合物已有300多个（不计盐及多晶型），至今可分为三代：第二代于侧链中引入末端氨基，如5、6和BM-210955（7）；第三代于80年代开发，其结构特征为具有环状侧链，包括2、利司膦酸二钠（8）和3。链烷基或卤素取代，1和4为其代表药物；骨质疏松症防治药物此外具有雌激素活性的双膦酸类化合物（9~12）也已由Hoechst、Sumitomo和MitsubishiKasei公司等申请专利。正在开发中的化合物还有：奈司膦酸盐（13）、AHHexBP（14）、DMAPD（15）、吡和膦酸盐（16）、布替膦酸盐（17）、EB-1053（18）、化合物19~25等骨质疏松症防治药物1.**Cl,Cl（双钠盐）2.*H,S-C6H4-Cl-P（双钠盐）?3.?4.**?H,?OH,CH3（双钠盐）5.**?6.**OH,?OH,(CH2)2NH2（双钠盐）?(CH2)3NH2（单钠盐）7.*OH,(CH2)2N(CH3)(CH2)4CH3（双钠盐）.,2.,(CH2)4NH213.OH,14.OH,(CH2)5NH215.?16.OH,?OH,(CH2)2N(CH3)217.H18.OH?19.?H20.??21.OH??H,(CH2)4N(CH3)2?22.?23.?24.???25.??26.H,?H,?H,???H,??OH,(CH2)3NHC(NH)NH2?NCHN(CH3)(CH2)3OC6H5??这类药物的构效关系尚不明了，初步研究表明脂肪族的长度很重要，碳的1位有羟基增加活性，侧链末端引入氨基的活性更强，氨基烷化后活性又再增强。部分化合物的活性顺序如下：4＜2=1＜5