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锌及锌稳态在急性肺损伤中的作用

【摘要】锌是生物体必需的微量元素,在抗氧化应激和抗炎方面发挥着重要作用。

已有大量研究表明锌稳态失调与肺部疾病的发生发展密切相关,锌补充剂对支气

管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和新型冠状病毒感染等呼吸系统疾病有一定的

治疗作用,然而临床肺部疾病与锌稳态之间的关系仍不十分明确,特别是锌稳态

在急性肺损伤中的作用机制还有待探索。本文以锌稳态为切入点,重点综述了锌

稳态与急性肺损伤发生发展的关系,加深读者对锌稳态参与急性肺损伤发病机制

的理解。

【关键词】急性肺损伤;锌;锌稳态;炎症反应;氧化应激

急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)是一种由促炎介质的过度产生、炎症

细胞浸润和肺泡上皮细胞凋亡及氧化应激反应导致的炎症性肺部疾病。控制异常

炎症和细胞凋亡有助于提高ALI患者生存率[1]。ARDS作为ALI的一种严重形式,

是指由各种肺内和肺外致病因素导致的弥漫性肺组织损伤,临床表现为非心源性

肺水肿、难治性低氧血症和呼吸窘迫,可进展为急性呼吸衰竭,严重危害患者的生

命安全[2],致死率高达40%[3]。2012年柏林定义已将ALI归为轻症ARDS[4],但

基础与临床研究中仍习惯沿用ALI。近年来,锌稳态失调与肺部疾病之间的关系

引起众多学者关注。本文旨在通过总结以往文献,重点阐述锌和锌稳态在ALI发

生发展中的作用,并讨论基础和临床研究中存在的有关问题。

1锌稳态及其调控机制

锌是人体内含量仅次于铁的第二大常见的微量元素,是许多酶的催化辅因子

或蛋白质的结构辅因子[5-6]。锌是人体生理功能所必需的,参与生长、发育和免

疫等生命活动过程[7],超过300种酶和1000种转录因子依赖锌发挥其生物学功

能,维持机体锌稳态水平显得尤为重要。哺乳动物通过调节锌的吸收、利用和排

泄来维持其体内平衡。锌的摄入主要来自饮食,包括动物性和植物性食物,如肉类、

海鲜、全谷物和油籽都是锌的主要膳食来源,正常人每日从食物摄取锌10~15mg,

以满足生理需要[8]。锌主要在人类小肠中被吸收,受到体内锌浓度和存在形态的

影响,平均被吸收率约为33%。在消化过程中,锌作为自由离子被释放,在肠道与

内源性分泌的锌配体结合,这些锌配体复合物被运输到十二指肠和空肠细胞中,

后经锌转运蛋白进入门静脉循环,再运输至全身各组织[9]。人体不同组织的锌含

量差异很大,其中85%的锌分布在肌肉和骨骼中,11%分布在皮肤和肝脏中,剩下

的分布在其他组织中,包括血液和血管[10]。人体锌的排出可通过粪便、尿、汗、

头发,以及妇女的乳汁、月经出血等途径[11],但主要为粪便排泄,每日排出约10

mg[12]。

生理状态下机体锌水平始终处于一定浓度范围的动态平衡,即锌稳态。锌稳

态一方面是指锌含量在体液、组织和器官中的稳定,主要取决于锌在体内的吸收

和代谢;另一方面是指细胞层面锌的稳定性,取决于各种与锌稳态相关的蛋白质,

如锌转运蛋白和锌结合蛋白。目前,哺乳动物锌转运蛋白由2个家族组成。第一

种转运蛋白是ZIP(也称为SLC39A家族,共有14个成员,即ZIP1~14),负责将锌从

细胞外或细胞器运输到细胞质中来增加细胞内锌。第二类为ZnT(也称SLC30A家

族,共有10个成员,即ZnT1~10),其作用通常是将锌从细胞质运输到细胞外或细

胞器,如锌酶体和内质网[13-14]。2个家族成员的协调维持了细胞内锌稳态。其

中一些转运蛋白(包括ZIP1、ZIP8、ZnT1、ZnT4和ZnT7)现已被证实在肺中表达

[15-17],表现出一定的组织特异性。此外,有研究表明,海藻糖-肌肽可以减少促

炎症、氧化应激介质的释放,恢复锌离子平衡[18]。

金属硫蛋白是细胞中富含半胱氨酸的金属结合蛋白,是重要的锌结合蛋白之

一[19]。它既是锌的受体,也是锌的供体,可调节锌在细胞中的吸收、分布、储存

和释放。金属硫蛋白已被证明可预防卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症,防止臭氧

诱导的肺部炎症,以及减轻脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的凝血、纤溶

紊乱和多器官损伤[20]。

2锌与ALI

在新型冠状病毒感染大流行期间,缺锌与ARDS预后较差和严重程度密切相

关,ARDS患者血浆中的锌水平低于健康对照者[21-22],锌补充治疗ARDS的临床

试验也取得了较好效果[23]。缺锌还会导致呼吸机诱导的ALI[24]。然而,缺锌

如何在ARDS中引起肺损伤的具体机制尚不清楚。有研究发现,锌浓度降低可引起

气道损伤,促进内皮细