《肿瘤遗传学》课件.pptVIP

**P53gene作用**P53gene作用**MPF(成熟促进因子,maturationpromotingfactor)：是一个复合结构，具有促进细胞M期启动(从G2→M转变)的调控因子，故又称为M期促进因子(MPF)。p21蛋白可与MPF结合并抑制其激酶活性，使MPF不能磷酸化底物(如Rb)，抑制DNA合成相关酶的合成，细胞被阻滞在G1(或G2)期。**DNA的损伤激活p53,在细胞周期不同阶段引起不同结果：辐射早期：通过诱导p21对CDK-cyclin激酶的抑制，激活限制点，阻止细胞周期前进直到损伤修复。晚期：引发细胞凋亡。**4.P53基因功能失活机制p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用:如SV40大T抗原，EIB转化蛋白，人乳头瘤病毒E6蛋白等，均可以和p53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。MDM2癌基因的负调节:MDM2是p53蛋白的靶基因，参与p53蛋白的负反馈调节。mdm2蛋白可与p53蛋白结合，抑制p53蛋白的功能并催化p53蛋白的降解。P53基因突变:导致p53蛋白功能丧失。**几种和G0/G1或G1/S期控制有关的蛋白是肿瘤抑制物p16,p21,p27可结合cyclin-CDK复合物使其失活第四节

肿瘤发生的遗传学理论**肿瘤发生的三种遗传学说肿瘤的单克隆起源假说Knudson的二次突变假说肿瘤的多步骤遗传损伤学说**一、肿瘤的单克隆起源假说单个体细胞前癌细胞基因突变发展为肿瘤细胞致癌因子促癌因素转化单击此处添加正文。观点：肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。**肿瘤的单克隆起源假说的证据：女性X连锁基因的分析女性细胞失活X染色体可以通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)活性依赖的细胞染色验证。通过这种染色技术检测到，在一些女性恶性肿瘤的患者中，正常组织是有活性和失活的G6PD细胞的嵌合体。而肿瘤组织中的所有癌细胞都是失活X染色体的纯合体，表明他们是单一细胞起源。**二、Knudson的二次突变假说1971年AlfredKnudson在分析同一类癌症的遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，提出二次突变假说(two-hittheory)。**1.二次突变假说的观点01细胞增殖优势02突变I恶性肿瘤03恶性细胞单击此处添加正文。肿瘤的产生是由于体细胞先后产生了二次突变后的恶性转化结果。突变细胞突变Ⅱ**2.对遗传性与非遗传性肿瘤的解释遗传性肿瘤(如RB)，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给每一个体细胞，使其成为潜在的前癌细胞。第二次突变随机发生在体细胞中。二次突变的结果形成肿瘤，且具有家族性、多发性、双侧性和早发性的特点。**非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，而双侧视网膜细胞同时发生二次突变的可能性较小。因此具有迟发，散发、单发和单侧性等特点。**遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释二次突变假说最简单地解释肿瘤的发生过程，但不能具体分析肿瘤发生的复杂性**⒊Knudson的抗癌基因概念Knudson在二次突变假说中还提出，野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤细胞经两次突变使一对野生型等位基因发生了失活，导致肿瘤发生。Knudson称这种野生型基因为抗癌基因，也称肿瘤抑制基因。**添加标题抗癌基因模式得到了遗传性RB染色体分析结果的支持，即肿瘤细胞有13q14缺失。添加标题以后在13q14位点克隆出RB基因，并且RB瘤细胞均发生了RB基因的突变或缺失。添加标题Knudson完成了理解肿瘤抑制基因概念的框架性工作。**三、肿瘤的多步骤遗传损伤学说RASRASMYC01转染共同转染02鼠成纤维细胞鼠成纤维细胞03多步骤遗传损伤学说的提出源自于美国麻省理工学院的Land等(1983)实验：过量增殖(未癌变)转化癌细胞**⒉多步骤损伤学说的观点细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合作用，每个基因改变只完成癌变的其中一个步骤，另一些基因的变异最终完成癌变过程。由于各种原癌基因的量变和质变，造成细胞分裂与分化失控，通过多阶段演变而转化为肿瘤细胞。**肿瘤的多步骤发生**⒊对肿瘤发生的遗传机制的理解?肿瘤相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合，共同作用的结果形成肿瘤细胞表型。?细胞癌变需多个肿瘤相关基因协同作用，经过多阶段演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。**?在恶性肿瘤起始阶段肿瘤相关基因的激