新型抗心律失常药物研究进展.ppt

新型抗心律失常药物研究进展南京医大一附院黄元铸04-10-6前言根据大型临床试验的结果，过去20年来对抗心律失常药物长期应用的利弊进行了长时间的反思。以导管为基础的非药物治疗使室上性心律失常与恶性室性心律失常的治疗产生了革命性变革I类抗心律失常药物的应用导致冠心病合并无症状性室性心律失常死亡率的增加。促使医学家转而研究III类抗心律失常药物。目前至少已有九种钾通道阻滞剂问世，药厂主要研究阻滞Ikr或Iks的药物，因为它们是心室的主要复极电流。心房的复极电流主要为Ito、Ik（Iku）。上述心房与心室复极电流的不同为研发选择性的治疗室上性或与室性心律失常药物提供了基础。III类药物另一优势是对心脏没有负性肌力作用，且既可口服又可静脉注射。。0102NEWANTIARRHYTHMICAGENTSAntiarrhythmicAgentsCardiacMembraneEffectsAzimilideBlocks/kr，/ksDronedaroneBlocks/kr，/ks，β1CalciumchannelsTedisamilBlocks/kr，/to，/KatpErsentilideBlocks/krandβ1TercetilideActivates/NA-sBlocks/krAmbasilideBlocks/kr，/ksAlmokalantBlocks/krSematilideBlocks/kr0102Dronedarone的特性Dronedarone的临床研究DronedaroneOC4H9OO(CH2)2NIIC2H5C2H5Amiodarone(MW=682)HCIOC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9HCISR33589B/Dronedarone(MW=593)CH3SO2NH1.1分子结构从分子式上看，Dronedarone不含碘原子，其基本结构与胺碘酮相同，但在N端增加了亚甲基，在苯吡呋喃一侧增加了甲磺酰基团。该药在体内经脱西烷后形成-去丁烷化谢产物。现有资料表明，应用800mg(400mg，每日二次)后，血中Dronedarone可于14日后达稳态1、Dronedarone的特性1.2电生理特点用麻醉动物做实验表明，Dronedarone可抑制缺血引起的心律失常，减慢心率，具有胺碘酮同样的抗交感神经活性特征。在改变心室肌电生理特性和窦房结功能方面其效力至少与胺碘酮相同。Dronedarone组动物的QTc和动作电位时程有所延长，但远没有胺碘酮明显。2．Dronedarone的临床研究一个有关Dronedarone不同剂量抗房颤的临床研究已经发表。该试验用安慰剂作为对照,共纳入了270例患者,分组应用Dronedarone800、1200、1600mg/d（每日分两次服用）,进行了6个月的随访,结果显示,与安慰剂相比Dronedarone的抗房颤效果明显。到试验结束，维持窦律800mg/d组仍有35%,而安慰剂组仅10%,药物所致的QTc延长仅在1600mg/d组中发现,平均延长39ms（P=0.0024）；因不良反应而停药的22例患者均为胃肠道反应，主要是恶心、呕吐、腹泻等，未发现甲状腺、眼、肺、肝脏和神经系统的不良反应。房颤及复律后使用800mg/dDronedarone有效且安全，不良反应很少。三个重要的评价Dronedarone在房颤患者中转复窦性心律的试验中的两个正在进行中，它们是EURIDIS（欧洲）和ADONIS（北美、南美、澳大利亚和南非）小结Dronedarone为不含碘的苯比呋喃类衍生物，其结构和特征与胺碘酮类似，目前已经完成从基础到临床的前期工作，已进入临床试验阶段。临床研究结果表明，心房颤动及复律后应用Dronedarone800mg/d有效且安全，不良反应少,故是目前最有前途的Ⅲ类药物。呈剂量依赖性延长心脏不应期（APD，QTC间期，ERP均有延长）；PR间期与QRS时限无改变。新型Ⅲ类药物（同时阻断Ikr与Iks部分）；对APD无频率依赖性效果，提示心动过速时仍可延长APD。缺氧，缺血时仍维持疗效。口服吸收完全，2小时达峰浓度，90%经肝脏清除可用于严重器质性心脏病AZIMILIDE半衰期长故可日服一次。013个试验共906例室上性心律失常病人荟萃分析显示100mg-125mg/d可减少心律失常复发。02TDP发生率0.8%。其他不良反应发生率与Placebo相似。03不同年龄，性别，或肾或肝脏疾病与同时使用洋地黄或华法林者均不需调整剂量04副作用：头痛、恶